Preparat Trozel(Letrozolum) Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Postać

tabletki powlekane

Moc

2,5 mg

Skład

Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu (Letrozolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: żółcień pomarańczowa FCF (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Opadry II 85F38026 Yellow zawierająca: Alkohol poliwinylowy Makrogol 3550 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żółcień pomarańczowa FCF (E110)

Wskazania

• Leczenie uzupełniające kobiet po menopauzie z rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania, u których stwierdzono obecność receptorów hormonów. • Przedłużone leczenie uzupełniające u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania, po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat. • Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. • Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu przeciwestrogenowym. • Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana. Nie stwierdzono skuteczności produktu leczniczego u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów hormonów.

Dawkowanie

Pacjentki dorosłe oraz w podeszłym wieku Zalecana dawka produktu leczniczego Trozel wynosi 2,5 mg raz na dobę. Nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentek w podeszłym wieku. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, leczenie produktem Trozel należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresji procesu 1 nowotworowego. W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym leczenie produktem Trozel należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi jako pierwsze. W terapii uzupełniającej można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata) (patrz punkty 4.4 i 5.1). W terapii neoadjuwantowej leczenie produktem leczniczym Trozel może być kontynuowane przez 4 do 8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu. Jeśli nie ma wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym oraz wyznaczyć termin operacji i (lub) omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Trozel nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności letrozolu u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat. Dostępne są ograniczone dane i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania produktu leczniczego Trozel u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥10 ml/min. Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Trozel u pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B wg Child-Pugh). Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh) wymagają ścisłej kontroli (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Trozel należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 • Stan przed menopauzą • Ciąża (patrz punkt 4.6) • Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głownie na podstawie danych z badań klinicznych. Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymujących letrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające. Większość działań niepożądanych wystąpiło w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawów, uczucie zmęczenia, nasilone pocenie się i nudności. Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu produktu leczniczego Trozel są zdarzenia w obrębie kośćca takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe). Częstość występowania tych działań niepożądanych podano w Tabeli 1. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głownie na podstawie danych z badań klinicznych. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu letrozolu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1: Tabela 1 Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze, stosując następującą skalę: bardzo często ≥10%, często ≥1% do <10%, niezbyt często ≥0,1% do <1%, rzadko ≥0,01% do ≥0,1%, bardzo rzadko <0,01%, częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: zakażenia układu moczowego Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: ból nowotworowy1 4 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Częstość reakcja anafilaktyczna nieznana: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hipercholesterolemia Często: jadłowstręt, zwiększenie łaknienia Zaburzenia psychiczne Często: depresja Niezbyt często: lęk (w tym nerwowość), drażliwość Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy, zawroty głowy Niezbyt często: senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, zaburzenia czucia (w tym parestezje, niedoczulica), zaburzenia smaku, zdarzenia mózgowo- naczyniowe, zespół cieśni nadgarstka Zaburzenia oka Niezbyt często: zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Niezbyt często: tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (w tym nowe przypadki lub nasilenie już istniejącej dusznicy, dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego) Często: kołatanie serca1 Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: uderzenia gorąca Często: nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i głębokich) Rzadko: zator tętnicy płucnej, zakrzepica tętnic, udar niedokrwienny mózgu Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, niestrawność1, zaparcie, ból brzucha, biegunka, wymioty Niezbyt często: suchość w jamie ustnej, zapalenie jamy ustnej1 Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, żółtaczka Częstość zapalenie wątroby 5 nieznana: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: zwiększona potliwość Często: łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa, wysypka plamisto- grudkowa, wysypka przypominająca zmiany łuszczycowe i wysypka pęcherzykowa), suchość skóry Niezbyt często: świąd, pokrzywka Częstość obrzęk naczynioruchowy toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, nieznana: rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: bóle stawów Często: bóle mięśni, bóle kości1, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów Częstość palec zatrzaskujący nieznana: Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zwiększenie częstości oddawania moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: krwawienia z dróg rodnych Niezbyt często: wydzielina z dróg rodnych, suchość pochwy, bóle piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: uczucie zmęczenia (w tym astenia, złe samopoczucie ogólne) Często: obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej Niezbyt często: obrzęk ogólny, suchość błon śluzowych, wzmożone pragnienie, gorączka Badania diagnostyczne Często: zwiększenie masy ciała Niezbyt często: zmniejszenie masy ciała Działania niepożądane leku zgłaszane tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami. Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniącą się częstością w leczeniu uzupełniającym. W poniższych tabelach przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstości występowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczenie sekwencyjne letrozolem - tamoksyfenem: Tabela 2 Uzupełniająca monoterapia letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice Letrozol, częstość Tamoksyfen, częstość występowania występowania N=2448 N=2447 6 Podczas leczenia Jakikolwiek Podczas Jakikolwiek (mediana 5 lat) czas po leczenia czas po randomizacji (mediana 5 lat) randomizacji (mediana 8 lat) (mediana 8 lat) Złamanie kości 10,2% (13,8%) 14,7% 7,2% (10,5%) 11,4% Osteoporoza 5,1% (5,1%) 5,1% 2,7% (2,7%) 2,7% Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe 2,1% (2,9%) 3,2% 3,6% (4,5%) 4,6% Zawał mięśnia sercowego 1,0% (1,5%) 1,7% 0,5% (1,0%) 1,1% Hiperplazja endometrium /rak 0,2% (0,4%) 0,4% 2,3% (2,9%) 2,9% Uwaga: „Podczas leczenia” obejmuje 30 dni po podaniu ostatniej dawki. „Jakikolwiek czas po randomizacji” obejmuje czas obserwacji po zakończeniu lub przerwaniu leczenia w ramach badania. Różnice w oparciu o współczynnik ryzyka i 95% przedziały ufności. Tabela 3 Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice Monoterapia Letrozol- Tamoksyfen- letrozolem >tamoksyfen >Letrozol N=1535 N=1527 N=1541 5 lat 2 lata->3 lata 2 lata->3 lata Złamania kości 10,0% 7,7%* 9,7% Zaburzenia proliferacyjne 0,7% 3,4%** 1,7%** Hipercholesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%* Uderzenia gorąca 37,7% 41,7%** 43,9%** Krwawienia z dróg rodnych 6,3% 9,6%** 12,7%** * Istotnie mniej w porównaniu z monoterapią letrozolem ** Istotnie więcej w porównaniu z monoterapią letrozolem Uwaga: Zdarzenia zgłaszano podczas leczenia oraz przez 30 dni po jego zaprzestaniu. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące serca W leczeniu uzupełniającym, oprócz danych przedstawionych w Tabeli 2, zgłaszano następujące działania niepożądane odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (mediana czasu trwania leczenia 60 miesięcy plus 30 dni): dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0% w porównaniu z 1,0%); niewydolność serca (1,1% w porównaniu z 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6% w porównaniu z 5,7%); udar naczyniowo-mózgowy i (lub) przemijający napad niedokrwienny (2,1% w porównaniu z 1,9%). W przedłużonym leczeniu uzupełniającym odpowiednio letrozolu (mediana czasu leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu leczenia 3 lata) zgłaszano: dusznicę wymagającą leczenia chirurgicznego (0,8% w porównaniu z 0,6%); nowe przypadki dusznicy lub nasilenie istniejącej dusznicy (1,4% w porównaniu z 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% w porównaniu z 0,7%); zdarzenia zakrzepowo- zatorowe* (0,9% w porównaniu z 0,3%); udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny* (1,5% w porównaniu z 0,8%). Zdarzenia oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwiema grupami leczenia. Działania niepożądane w obrębie kośćca Dane o bezpieczeństwie stosowania leku dla kośćca w leczeniu uzupełniającym, patrz Tabela 2. W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolem wystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4% a osteoporoza 12,2%) niż u 7 pacjentek z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6.4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5 lat dla letrozolu i 3 lata dla placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Produkt Leczniczy Trozel wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu letrozolu obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy, a niezbyt często zgłaszano senność, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Interakcje

Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby, niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie wpływała na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływ silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany. Dotychczas nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu letrozolu w skojarzeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki przeciwestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Wykazano ponadto, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu powoduje znaczne zmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami przeciwestrogenowymi lub estrogenami. W badaniach in vitro wykazano, że letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 i umiarkowanie, 2C19 cytochromu P450, ale znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane. Należy dlatego zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków, które są metabolizowane głównie przez te izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidrogel).

Ostrzeżenia

U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przed rozpoczęciem leczenia produktem Trozel należy zbadać stężenie hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu. Produkt leczniczy Trozel mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie. Zaburzenia czynności nerek Nie wykonano badań letrozolu u odpowiedniej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. U tych pacjentów przed zastosowaniem produktu leczniczego należy ocenić potencjalny stosunek korzyści do ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby 2 U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh), ekspozycja i okres półtrwania w fazie końcowej były około dwa razy większe w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Takie pacjentki powinny więc być ściśle monitorowanie (patrz punkt 5.2). Wpływ na kości Produkt leczniczy Trozel silnie zmniejsza stężenie estrogenu. Kobiety, u których stwierdzono w wywiadzie osteoporozę i (lub) złamania lub, które są w grupie podwyższonego ryzyka osteoporozy powinny mieć ocenioną gęstość kości przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego, oraz powinny być monitorowane w kierunku rozwoju osteoporozy podczas leczenia letrozolem i po okresie leczenia. Leczenie lub zapobieganie osteoporozie powinno być wprowadzone jako uzasadnione i dokładnie monitorowane. W terapii uzupełniającej można również rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem, a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem), w zależności od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Inne ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Trozel z tamoksyfenem, innymi lekami przeciwestrogenowymi lub lekami zawierającymi estrogen, ponieważ substancje te mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5). Żółcień pomarańczowa FCF może powodować reakcje alergiczne.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

-

Właściwości farmakokinetyczne

14 Wchłanianie Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia bezwzględna biodostępność: 99,9%). Posiłek zmniejsza nieznacznie szybkość wchłaniania (mediana tmax: 1 godzina na czczo w porównaniu do 2 godzin po posiłku; a średnia Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/l po posiłku), ale wielkość wchłaniania (AUC) jest niezmieniona. Ponieważ uznano, że niewielki wpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotny z klinicznego punktu widzenia, letrozol może być przyjmowany bez względu na czas posiłku. Letrozol wiąże się z białkami osocza krwi w około 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C, około 82% radioaktywności w osoczu stanowi niezmieniony związek. Dlatego ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity jest niska. Letrozol jest szybko i w szerokim zakresie rozprowadzany do tkanek. Jego pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 1,87 ± 0,47 l/kg mc. Przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolu jest główną drogą eliminacji letrozolu (CLm=2,1 l/h), ale jest stosunkowo wolna, w porównaniu do wątrobowego przepływu krwi (ok. 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450, są zdolne do przekształcania letrozolu w ten metabolit. Powstawanie innych, mniej ważnych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie z moczem i kałem, odgrywają mniejszą rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni od podania 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C zdrowym ochotniczkom po menopauzie, 88,2±7,6% radioaktywności zostało wykryte w moczu, a 3,8±0,9% w kale. Co najmniej 75% radioaktywności obecnej w moczu zebranym w ciągu 216 godzin (84,7±7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronidowej metabolitu karbinolu, około 9% stanowiły dwa nieznane metabolity a 6% związek macierzysty. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 dni. Po podawaniu 2,5 mg na dobę stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 2 do 6 tygodni. Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest około 7 razy wyższe niż stężenie mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg, oraz 1,5 do 2 razy wyższe niż wartości w stanie stacjonarnym szacowane na podstawie stężenia mierzonego po podaniu pojedynczej dawki. Wskazuje to tym samym na nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Ponieważ stężenie w stanie stacjonarnym utrzymuje się na stałym poziomie przez cały czas podawania leku, można przyjąć, że nie występuje kumulacja letrozolu. Liniowość lub nieliniowość Framakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu doustnym pojedynczych dawek do 10 mg (zakres dawek: od 0,01 do 30 mg) oraz po podaniu dawek dobowych do 1 mg (zakres dawek: od 0,1 do 5 mg). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 30 mg wystąpiło nieznacznie ponad proporcjonalne zwiększenie wartości AUC. Ponad proporcjonalne zwiększenie dawki wynika prawdopodobnie z nasycenia metabolicznych procesów eliminacji. Wartości stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane były po 1 do 2 miesięcy dla wszystkich badanych schematów dawkowania (0,1-5 mg). Specjalne populacje Pacjentki w podeszłym wieku Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę letrozolu. Zaburzenia czynności nerek W badaniu z udziałem 19 ochotników o zróżnicowanej wydolności nerek (24-godzinny klirens kreatyniny 9-116 ml/min), nie obserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. 15 Oprócz powyższego badania oceniającego wpływ zaburzeń czynności nerek na działanie letrozolu, przeprowadzono analizę kowariancji z wykorzystaniem danych z dwóch badań osiowych (badanie AR/BC2 i badanie AR/BC3). Szacowany klirens kreatyniny (CLcr) [zakres wartości w badaniu AR/BC2: 19 do 187 ml/min; zakres wartości w badaniu AR/BC3: 10 do 180 ml/min] nie wykazał statystycznie istotnego związku pomiędzy minimalnymi stężeniami letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin). Ponadto, dane z badań AR/BC2 i AR/BC3 w leczeniu drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie dostarczyły dowodów na niekorzystny wpływ letrozolu na CLcr lub zaburzenia czynności nerek. Biorąc to pod uwagę, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek (CLcr ≥ 10 ml/min). Dostępne są nieliczne dane dotyczące pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 10 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby W podobnym badaniu u osób o zróżnicowanej wydolności wątroby, średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) były 37% większe niż u osób zdrowych, ale nadal w podobnym zakresie, jak u osób bez zaburzenia czynności wątroby. W badaniu porównującym farmakokinetykę letrozolu po podaniu doustnie jednorazowej dawki 8 mężczyznom z marskością wątroby i ostrą niewydolnością wątroby (C wg skali Child-Pugh) oraz zdrowym ochotnikom (N=8) stwierdzono, że wartości AUC i t1/2 były wyższe odpowiednio o 95% i 187%. Dlatego letrozol należy stosować ostrożnie biorąc pod uwagę, potencjalne ryzyko i korzyści u poszczególnych pacjentów.

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leczenie endokrynologiczne. Antagoniści hormonów i ich pochodne: inhibitor aromatazy, kod ATC: L02B G04 Działanie farmakodynamiczne: Zahamowanie pobudzania wzrostu guza przez estrogeny ma podstawowe znaczenie w leczeniu nowotworów, w sytuacji, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i jest stosowane leczenie hormonalne. U kobiet po menopauzie, estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu - aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe - przede wszystkim androstendion i testosteron w estron i estradiol. Zahamowanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej można osiągnąć przez wybiórcze zahamowanie aromatazy. Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje on aromatazę, konkurując o miejsce wiązania w grupie hemowej kompleksu aromataza-cytochrom P450. Prowadzi to do zmniejszenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, w których występuje aromataza. U zdrowych kobiet po menopauzie, jednorazowe podanie dawki 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu, zmniejsza stężenie estronu i estradiolu w surowicy krwi odpowiednio o 75 - 78% i 78% w porównaniu do wartości podstawowych. Maksymalne zmniejszenie jest osiągane w ciągu 48 - 78h. U kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, dawki dobowe od 0,1 do 5 mg na dobę zmniejszają stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75 - 95% w porównaniu do wartości podstawowych u wszystkich leczonych pacjentek. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych, w wielu przypadkach stężenie estronu i siarczanu estronu były poniżej granicy oznaczalności, co wskazuje na mniejsze tworzenie estrogenów po tych dawkach. Zahamowanie produkcji estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek. 8 Letrozol wykazuje dużą specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzenia nadnerczowej produkcji steroidów. U pacjentek po menopauzie, leczonych dawką dobową letrozolu 0,1 do 5 mg, nie zarejestrowano klinicznie istotnych zmian w stężeniach kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu, ani w aktywności reninowej osocza. Test pobudzania ACTH, przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dobowymi dawkami 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg oraz 5 mg, nie wykazał zmniejszenia wytwarzania aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym, nie ma konieczności stosowania suplementacji glikokortykoidami czy mineralokortykoidami. U zdrowych kobiet po menopauzie, po jednorazowym podaniu dawki 0,1 mg; 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu, nie obserwowano zmian w stężeniach androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu. U pacjentek po menopauzie, leczonych dobową dawką 0,1- 5 mg, nie stwierdzono zmian w stężeniach androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zablokowanie syntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się prekursorów androgenów. Letrozol nie wywiera wpływu na aktywność LH i FSH w osoczu pacjentek, ani czynność tarczycy ocenianej za pomocą testu wychwytu TSH, T4 i T3. Leczenie uzupełniające Badanie BIG 1-98 Badanie BIG 1-98 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem, w którym ponad 8 000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi posiadającym receptory dla hormonów losowo przydzielono do jednej z następujących grup terapii: A. tamoksyfen przez 5 lat; B. letrozol przez 5 lat; C. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata; D. letrozol przez 2 lata, następnie tamoksyfen przez 3 lata. Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez choroby (ang. Disease-free survival - DFS); drugorzędowymi punktami końcowymi był czas do wystąpienia odległych przerzutów (ang. - Time to distant metastasis - TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (ang. Distant disease-free survival - DDFS), przeżywalność całkowita (ang. Overall survival - OS), przeżycie bez choroby układowej (ang. Systemic disease-free survival - SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do wznowy raka piersi. Wyniki dotyczące skuteczności po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcy W Tabeli 4 przedstawiono wyniki Pierwszorzędowej Analizy Głównej (PCA) z uwzględnieniem danych z grup monoterapii (grupy A i B) wraz z danymi z grup ze zmianą leczenia (grupy C i D). Analizę tę przeprowadzono po czasie leczenia o medianie wynoszącej 24 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy oraz po czasie leczenia o medianie wynoszącej 32 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy. Wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu. Tabela 4 Pierwszorzędowa Analiza Główna: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy i po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy (populacja ITT) Pierwszorzędowa Analiza Główna Mediana czasu obserwacji 26 Mediana czasu obserwacji 60 miesięcy miesięcy Letrozol Tamoksyfen HR (95% Letrozol Tamoksyfen HR1 (95% 1 n=4003 n=4007 CI) n=4003 n=4007 CI) Przeżycie bez 351 428 0,81 585 664 0,86 choroby (0,70; (0,77; (pierwszorzędowy) 0,93) 0,96) - zdarzenia 0,003 0,008 (definicja 9 protokołu2) Przeżywalność 166 192 0,86 330 374 0,87 całkowita (0,70; (0,75; (drugorzędowy) 1,06) 1,01) Liczba zgonów HR = Współczynnik ryzyka; CI = Przedział ufności 1 Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie). 2 Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzony wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową. Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (tylko grupy monoterapii) W Tabeli 5 przedstawiono aktualizację wyników długotrwałej analizy skuteczności monoterapii letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem, z uwzględnieniem wyłącznie grup monoterapii (ang. Monotherapy Arms Analysis - MAA) (mediana czasu trwania leczenia uzupełniającego: 5 lat). Tabela 5 Analiza Grup Monoterapii: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 73 miesiące (populacja ITT) Letrozol Tamoksyfen HR1 (95% CI) Wartość N=2463 n=2459 p Zdarzenia DFS 626 0,87 (0,78; 0,99) 0,01 (pierwszorzędowy)2 698 Czas do odległych przerzutów 301 0,86 (0,72; 1,00) 0,06 (drugorzędowy) 342 Przeżywalność całkowita 393 0,89 (0,75; 1,02) 0,08 (drugorzędowy) - zgony 436 Analiza ucięta DFS3 626 649 0,83 (0,74; 0,92) Analiza ucięta OS3 393 419 0,81 (0,70; 0,93) Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie) Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzony wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową. Obserwacje w grupie tamoksyfenu zostały ucięte w dniu selektywnej zmiany na leczenie letrozolem. Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA) Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA) ma dostarczyć odpowiedzi na drugie główne pytanie postawione w badaniu BIG 1-98: czy leczenie sekwencyjne tamoksyfenem i letrozolem może być lepsze od monoterapii. Nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do DFS, OS, SDFS lub DDFS związanych ze zmianą leczenia w porównaniu z monoterapią (Tabela 6). Tabela 6 Analiza leczenia sekwencyjnego dotycząca przeżycia bez choroby, z letrozolem stosowanym jako pierwszy lek endokrynologiczny (populacja ze zmianą leczenia w analizie STA) n Liczba zdarzeń1 HR2 (97,5% Wartość p w przedział modelu Coxa ufności) [Letrozol →] Tamoksyfen 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,72 Letrozol 1464 249 Definicja protokołu, z uwzględnieniem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego w narządzie innym niż pierś, po zmianie leczenia / po ponad dwóch latach 10 2 Skorygowane z uwzględnieniem stosowania chemioterapii Nie stwierdzono istotnych różnic w DFS, OS, SDFS lub DDFS w żadnej z analiz STA względem porównań par z randomizacji (Tabela 7). Tabela 7 Analizy Leczenia Sekwencyjnego od randomizacji (STA-R) w odniesieniu do przeżycia bez choroby (populacja ITT STA-R) Letrozol → Tamoksyfen Letrozol Liczba pacjentek 1540 1546 Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS 330 319 (definicja protokołu) Współczynnik ryzyka1 (99% CI) 1,04 (0,85; 1,27) Letrozol → Tamoksyfen Tamoksyfen2 Liczba pacjentek 1540 1548 Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS 330 353 (definicja protokołu) Współczynnik ryzyka1 (99% CI) 0,92 (0,75; 1,12) 1 Skorygowane w zależności od stosowania chemioterapii (tak/nie) 626 (40%) pacjentek selektywnie przeszło na leczenie letrozolem po odkodowaniu terapii tamoksyfenem w 2005 r. Badanie D2407 Badanie D2407 jest otwartym, randomizowanym wieloośrodkowym badaniem bezpieczeństwa stosowania, prowadzonym po uzyskaniu pozwolenia na wprowadzenie leku do obrotu, w celu porownania wpływu leczenia uzupełniającego letrozolem i tamoksyfenem na gęstość mineralną kości (BMD) i profil stężenia lipidów w surowicy. Łącznie 262 pacjentki zostały przydzielone do leczenia letrozolem przez 5 lat lub do leczenia tamoksyfenem przez 2 lata, a następnie letrozolem przez 3 lata. Po 24 miesiącach stwierdzono statystycznie istotną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego; BMD kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4) zmniejszyło się o 4,1% (mediana) w grupie letrozolu w porównaniu ze wzrostem o 0,3% (mediana) w grupie tamoksyfenu. U żadnej z pacjentek z prawidłową wyjściową wartością BMD nie doszło do rozwoju osteoporozy w ciągu 2 lat leczenia i tylko u 1 pacjentki z osteopenią przed rozpoczęciem badania (T score -1.9) wystąpiła osteoporoza podczas leczenia (centralna ocena danych). Wyniki uzyskane dla BMD kości biodrowej były podobne do wyników dla BMD kręgosłupa lędźwiowego, jednak różnice były mniej wyraźne. Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy terapiami w odniesieniu do częstości występowania złamań – 15% w grupie letrozolu, 17% w grupie tamoksyfenu. W grupie otrzymującej tamoksyfen mediana stężenia cholesterolu całkowitego zmniejszyła się o 16% po 6 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi i spadek ten obserwowano również po kolejnych wizytach aż do 24 miesięcy. W grupie otrzymującej letrozol mediana stężenia cholesterolu całkowitego była względnie stała przez cały czas badania, wykazując statystycznie znamienną różnicę na korzyść tamoksyfenu w każdym punkcie czasowym. Przedłużone leczenie uzupełniające (MA-17) W wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo (MA-17), z udziałem ponad 5100 kobiet po menopauzie, chorych na raka piersi z receptorami hormonalnymi lub o nieznanym statusie receptorowym, pacjentki po ukończeniu terapii uzupełniającej tamoksyfenem (4,5 do 6 lat) zostały losowo przydzielone na 5 lat do grupy otrzymującej letrozol lub placebo. 11 Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez choroby, definiowane jako okres pomiędzy randomizacją a pierwszym wystąpieniem wznowy miejscowej, odległych przerzutów lub raka drugiej piersi. Pierwsza zaplanowana analiza pośrednia, przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej około 28 miesięcy (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją do 38 miesięcy) wykazała, że leczenie letrozolem znamiennie zmniejszyło ryzyko nawrotu raka piersi o 42% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; p=0,00003). Przewagę letrozolu obserwowano niezależnie od stanu węzłów. Nie obserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do przeżywalności całkowitej: (letrozol 51 zgonów; placebo 62; współczynnik ryzyka 0,82; 95% CI 0,56; 1.19). W konsekwencji, po dokonaniu pierwszej analizy pośredniej leczenie stosowane w badaniu zostało odkodowane i kontynuowane w badaniu otwartym, a pacjentkom z grupy placebo można było zmienić terapię na leczenie letrozolem przez okres do 5 lat. Ponad 60% pacjentek spełniających kryteria włączenia (bez choroby w chwili odkodowania leczenia) wybrało zmianę terapii na leczenie letrozolem. Do ostatecznej analizy włączono 1 551 kobiet, które zmieniły leczenie z placebo na letrozol po (mediana) 31 miesiącach (zakres 12 do 106 miesięcy) od ukończenia terapii uzupełniającej tamoksyfenem. Mediana czasu leczenia letrozolem po zmianie terapii wyniosła 40 miesięcy. Ostateczna analiza wyników przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 62 miesiące potwierdziła istotne zmniejszenie ryzyka wznowy raka piersi po zastosowaniu letrozolu. Tabela 8 Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita (zmodyfikowana populacja ITT) Mediana czasu obserwacji 28 miesiące Mediana czasu obserwacji 62 miesiące Letrozol Placebo HR (95% CI)2 Letrozol Placebo HR (95% CI)2 n=2582 n=2586 wartość p n=2582 n=2586 wartość p Przeżycie bez choroby3 Zdarzenia 92 155 0,58 209 286 0,75 (3,6%) (6,0%) (0,45; 0,76) (8,1%) (11,1%) (0,63; 0,89) 0,00003 Wskaźnik 4- 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% letniego DFS Przeżycie bez choroby3, w tym zgony z jakiejkolwiek przyczyny Zdarzenia 122 193 0,62 344 402 0,89 (4,7%) (7,5%) (0,49; 0,78) (13,3%) (15,5%) (0,77; 1,03) Wskaźnik 5- 90,5% 80,8% 88,8% 86,7% letniego DFS Odległe przerzuty Zdarzenia 57 93 0,61 142 169 0,88 (2,2%) (3,6%) (0,44; 0,84) (5,5%) (6,5%) (0,70; 1,10) Przeżywalność całkowita Zgony 51 62 0,82 236 232 1,13 (2,0%) (2,4%) (0,56; 1,19) (9,1%) (9,0%) (0,95; 1,36) Zgony4 -- -- -- 2365 1706 0,78 (9,1%) (6.6%) (0,64; 0,96) HR = Współczynnik ryzyka; CI = Przedział ufności W chwili odkodowania badania w 2003 r. u 1551 pacjentek zrandomizowanych do grupy placebo (60% pacjentek spełniających kryteria zmiany leczenia, tzn. pozostających w okresie remisji) przeszło 12 na leczenie letrozolem po 31 miesiącach (mediana) od randomizacji. W przedstawionych tu analizach nie uwzględniono selektywnych zmian leczenia. Stratyfikacja z uwzględnieniem statusu receptorowego, stanu węzłów i wcześniejszej chemioterapii uzupełniającej. Definicja protokołu dla zdarzeń mających wpływ na przeżycie bez choroby: wznowa miejscowa, odległe przerzuty lub rak drugiej piersi. Analiza wykazała odcięcie czasu obserwacji w momencie (dniu) zmiany leczenia (jeśli taka zmiana miała miejsce) w grupie placebo. Mediana czasu obserwacji 62 miesiące. Mediana czasu obserwacji do zmiany leczenia (jeśli nastąpiła) 37 miesięcy. W dodatkowym badaniu kości MA-17, w którym pacjentki otrzymywały wapń w skojarzeniu z witaminą D, spadek wartości BMD w porównaniu ze stanem wyjściowym był większy w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo. Jedyna statystycznie istotna różnica wystąpiła po 2 latach i dotyczyła BMD całej kości biodrowej (mediana zmniejszenia BMD wynosząca 3,8% w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z medianą 2% w grupie otrzymującej placebo). W dodatkowym badaniu lipidów MA-17 nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupą otrzymującą letrozol, a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do cholesterolu całkowitego lub którejkolwiek frakcji lipidów. W uaktualnionym dodatkowym badaniu jakości życia nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy leczonymi grupami w całościowej ocenie stanu fizycznego i psychicznego pacjentek, ani w żadnym z obszarów badanych za pomocą skali SF-36. W skali MENQOL znamiennie więcej kobiet otrzymujących letrozol niż kobiet otrzymujących placebo było zaniepokojonych (na ogół w pierwszym roku leczenia) objawami związanymi z niedoborem estrogenów – uderzeniami gorąca i suchością pochwy. Najbardziej dokuczliwym objawem u pacjentek w obu badanych grupach, jednak występującym znamiennie częściej w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo, były bole mięśni. Leczenie neoadjuwantowe Przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby badanie (P024) z udziałem 337 pacjentek po menopauzie z rakiem piersi, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol w dawce 2,5 mg przez 4 miesiące lub do grupy leczonej tamoksyfenem przez 4 miesiące. W chwili rozpoczynania badania u wszystkich pacjentek występował nowotwór w stadium zaawansowania T2-T4c, N0-2, M0, z receptorami ER i (lub) PgR i żadna z pacjentek nie kwalifikowała się do leczenia chirurgicznego oszczędzającego pierś. Na podstawie oceny klinicznej odnotowano 55% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z 36% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej tamoksyfen (p<0,001). Wyniki te zostały potwierdzone w badaniu ultrasonograficznym (letrozol 35% w porównaniu z tamoksyfenem 25%, p=0,04) oraz w mammografii (letrozol 34% w porównaniu z tamoksyfenem 16%, p<0,001). Łącznie 45% pacjentek z grupy otrzymującej letrozol w porównaniu z 35% pacjentek z grupy otrzymującej tamoksyfen (p=0,02), zostało poddanych terapii oszczędzającej pierś). W okresie przedoperacyjnym trwającym 4 miesiące u 12% pacjentek leczonych letrozolem oraz u 17% pacjentek leczonych tamoksyfenem wystąpiła progresja choroby w ocenie klinicznej. Leczenie pierwszego rzutu Przeprowadzono jedno, kontrolowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie kliniczne, w celu porównania letrozolu w dawce 2,5 mg z tamoksyfenem w dawce 20 mg jako leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. U 907 badanych kobiet wykazano przewagę letrozolu nad tamoksyfenem w zakresie długości czasu do wystąpienia progresji choroby (kryterium pierwszorzędowe) i całkowitej obiektywnej odpowiedzi, czasu do niepowodzenia leczenia oraz korzyści klinicznej. Wyniki przedstawiono w Tabeli 9: Tabela 9 Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 32 miesiące 13 Zmienna Wskaźnik Letrozol Tamoksyfen n=453 N=454 Czas do progresji Mediana 9,4 miesięcy 6,0 miesięcy choroby (95% CI dla mediany) (8,9; 11,6 miesięcy) (5,4; 6,3 miesięcy) Wskaźnik ryzyka (HR) 0,72 0,72 (95% CI dla HR) (0,62; 0,83) (0,62; 0,83) p <0,0001 <0,0001 Wskaźnik CR+PR 145 (32%) 95 (21%) odpowiedzi na (95% CI dla (28, 36%) (17, 25%) leczenie (ORR) wskaźnika) Iloraz szans 1,78 1,78 (95% CI ilorazu szans) (1,32; 2,40) (1,32; 2,40) p 0,0002 0,0002 Czas do progresji choroby był istotnie dłuższy, a wskaźnik odpowiedzi istotnie większy w grupie otrzymującej letrozol, niezależnie od wcześniejszego stosowania przeciwestrogenowej terapii uzupełniającej. Czas do progresji był istotnie dłuższy w grupie otrzymującej letrozol, niezależnie od głównego miejsca lokalizacji choroby. Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 12,1 miesięcy dla letrozolu i 6,4 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich oraz medianę 8,3 miesięcy dla letrozolu i 4,6 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z przerzutami do narządów miąższowych. Plan badania pozwalał pacjentkom na zmianę leczenia lub jego zaprzestanie w momencie progresji choroby. Około 50% pacjentek przeszło do przeciwnej grupy badania, a zmiany leczenia były prawie całkowicie zakończone do 36 miesiąca. Mediana czasu do zmiany leczenia wyniosła 17 miesięcy (zmiana z letrozolu na tamoksyfen) i 13 miesięcy (zmiana z tamoksyfenu na letrozol). Podawanie letrozolu w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi spowodowało, że mediana całkowitego okresu przeżycia wyniosła 34 miesiące w porównaniu z 30 miesiącami w przypadku stosowania tamoksyfenu (wartość p w logarytmicznym teście rang wyniosła 0,53, różnica nieistotna). Brak korzyści ze stosowania letrozolu w odniesieniu do całkowitego okresu przeżycia, można przypisać krzyżowemu modelowi badania. Leczenie drugiego rzutu Porównanie dwóch dawek letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidem było przedmiotem dwóch dobrze kontrolowanych badań klinicznych z udziałem kobiet w okresie pomenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej lekami przeciwestrogenowymi. Czas do progresji choroby nie różnił się w sposób istotny między letrozolem w dawce 2,5 mg i octanem megestrolu (p=0,07). Statystycznie istotne różnice wskazujące na przewagę leczenia letrozolem w dawce 2,5 mg nad leczeniem octanem megestrolu, stwierdzono w odniesieniu do wskaźnika całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24% w stosunku do 16%, p=0,04) oraz okresu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,04). Nie stwierdzono istotnych różnic w całkowitej przeżywalności w obu badanych grupach (p=0,2). W drugim badaniu wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie wykazywał statystycznie istotnej różnicy między leczeniem letrozolem w dawce 2,5 mg a leczeniem aminoglutetymidem (p=0,06). Letrozol w dawce 2,5 mg wykazywał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetymidem w odniesieniu do czasu do wystąpienia progresji (p=0,008), czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,003) i przeżywalności całkowitej (p=0,002). Rak piersi u mężczyzn Nie przeprowadzono badania dotyczącego stosowania letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi.

Przedawkowanie

Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu. Nie jest znane specyficzne postępowanie w razie przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe oraz podtrzymujące.

Ulotka

Pobierz

Dostępne jako preparat:

Trozeltabletki powlekaneGlenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Dostępne w opakowaniach:

30 tabl.: Rp - lek na receptę

Pytania dotyczące leku:

Co wchodzi w skład leku Trozel?

Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu (Letrozolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: żółcień pomarańczowa FCF (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Jakie są wskazania do stosowania leku Trozel?

• Leczenie uzupełniające kobiet po menopauzie z rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania, u których stwierdzono obecność receptorów hormonów. • Przedłużone leczenie uzupełniające u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania, po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat. • Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. • Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu przeciwestrogenowym. • Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana. Nie stwierdzono skuteczności produktu leczniczego u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów hormonów.

Jak często zażywać lek Trozel?

Pacjentki dorosłe oraz w podeszłym wieku Zalecana dawka produktu leczniczego Trozel wynosi 2,5 mg raz na dobę. Nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentek w podeszłym wieku. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, leczenie produktem Trozel należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresji procesu 1 nowotworowego. W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym leczenie produktem Trozel należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi jako pierwsze. W terapii uzupełniającej można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata) (patrz punkty 4.4 i 5.1). W terapii neoadjuwantowej leczenie produktem leczniczym Trozel może być kontynuowane przez 4 do 8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu. Jeśli nie ma wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym oraz wyznaczyć termin operacji i (lub) omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Trozel nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności letrozolu u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat. Dostępne są ograniczone dane i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania produktu leczniczego Trozel u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥10 ml/min. Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Trozel u pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B wg Child-Pugh). Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh) wymagają ścisłej kontroli (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Trozel należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku.

Kiedy nie przyjmować leku Trozel?

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 • Stan przed menopauzą • Ciąża (patrz punkt 4.6) • Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

Kiedy nie powinno się stosować leku Trozel?

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 • Stan przed menopauzą • Ciąża (patrz punkt 4.6) • Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

Jakie są działania niepożądane leku Trozel?

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głownie na podstawie danych z badań klinicznych. Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymujących letrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające. Większość działań niepożądanych wystąpiło w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawów, uczucie zmęczenia, nasilone pocenie się i nudności. Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu produktu leczniczego Trozel są zdarzenia w obrębie kośćca takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe). Częstość występowania tych działań niepożądanych podano w Tabeli 1. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głownie na podstawie danych z badań klinicznych. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu letrozolu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1: Tabela 1 Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze, stosując następującą skalę: bardzo często ≥10%, często ≥1% do <10%, niezbyt często ≥0,1% do <1%, rzadko ≥0,01% do ≥0,1%, bardzo rzadko <0,01%, częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: zakażenia układu moczowego Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: ból nowotworowy1 4 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Częstość reakcja anafilaktyczna nieznana: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hipercholesterolemia Często: jadłowstręt, zwiększenie łaknienia Zaburzenia psychiczne Często: depresja Niezbyt często: lęk (w tym nerwowość), drażliwość Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy, zawroty głowy Niezbyt często: senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, zaburzenia czucia (w tym parestezje, niedoczulica), zaburzenia smaku, zdarzenia mózgowo- naczyniowe, zespół cieśni nadgarstka Zaburzenia oka Niezbyt często: zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Niezbyt często: tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (w tym nowe przypadki lub nasilenie już istniejącej dusznicy, dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego) Często: kołatanie serca1 Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: uderzenia gorąca Często: nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i głębokich) Rzadko: zator tętnicy płucnej, zakrzepica tętnic, udar niedokrwienny mózgu Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, niestrawność1, zaparcie, ból brzucha, biegunka, wymioty Niezbyt często: suchość w jamie ustnej, zapalenie jamy ustnej1 Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, żółtaczka Częstość zapalenie wątroby 5 nieznana: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: zwiększona potliwość Często: łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa, wysypka plamisto- grudkowa, wysypka przypominająca zmiany łuszczycowe i wysypka pęcherzykowa), suchość skóry Niezbyt często: świąd, pokrzywka Częstość obrzęk naczynioruchowy toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, nieznana: rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: bóle stawów Często: bóle mięśni, bóle kości1, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów Częstość palec zatrzaskujący nieznana: Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zwiększenie częstości oddawania moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: krwawienia z dróg rodnych Niezbyt często: wydzielina z dróg rodnych, suchość pochwy, bóle piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: uczucie zmęczenia (w tym astenia, złe samopoczucie ogólne) Często: obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej Niezbyt często: obrzęk ogólny, suchość błon śluzowych, wzmożone pragnienie, gorączka Badania diagnostyczne Często: zwiększenie masy ciała Niezbyt często: zmniejszenie masy ciała Działania niepożądane leku zgłaszane tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami. Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniącą się częstością w leczeniu uzupełniającym. W poniższych tabelach przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstości występowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczenie sekwencyjne letrozolem - tamoksyfenem: Tabela 2 Uzupełniająca monoterapia letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice Letrozol, częstość Tamoksyfen, częstość występowania występowania N=2448 N=2447 6 Podczas leczenia Jakikolwiek Podczas Jakikolwiek (mediana 5 lat) czas po leczenia czas po randomizacji (mediana 5 lat) randomizacji (mediana 8 lat) (mediana 8 lat) Złamanie kości 10,2% (13,8%) 14,7% 7,2% (10,5%) 11,4% Osteoporoza 5,1% (5,1%) 5,1% 2,7% (2,7%) 2,7% Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe 2,1% (2,9%) 3,2% 3,6% (4,5%) 4,6% Zawał mięśnia sercowego 1,0% (1,5%) 1,7% 0,5% (1,0%) 1,1% Hiperplazja endometrium /rak 0,2% (0,4%) 0,4% 2,3% (2,9%) 2,9% Uwaga: „Podczas leczenia” obejmuje 30 dni po podaniu ostatniej dawki. „Jakikolwiek czas po randomizacji” obejmuje czas obserwacji po zakończeniu lub przerwaniu leczenia w ramach badania. Różnice w oparciu o współczynnik ryzyka i 95% przedziały ufności. Tabela 3 Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice Monoterapia Letrozol- Tamoksyfen- letrozolem >tamoksyfen >Letrozol N=1535 N=1527 N=1541 5 lat 2 lata->3 lata 2 lata->3 lata Złamania kości 10,0% 7,7%* 9,7% Zaburzenia proliferacyjne 0,7% 3,4%** 1,7%** Hipercholesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%* Uderzenia gorąca 37,7% 41,7%** 43,9%** Krwawienia z dróg rodnych 6,3% 9,6%** 12,7%** * Istotnie mniej w porównaniu z monoterapią letrozolem ** Istotnie więcej w porównaniu z monoterapią letrozolem Uwaga: Zdarzenia zgłaszano podczas leczenia oraz przez 30 dni po jego zaprzestaniu. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące serca W leczeniu uzupełniającym, oprócz danych przedstawionych w Tabeli 2, zgłaszano następujące działania niepożądane odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (mediana czasu trwania leczenia 60 miesięcy plus 30 dni): dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0% w porównaniu z 1,0%); niewydolność serca (1,1% w porównaniu z 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6% w porównaniu z 5,7%); udar naczyniowo-mózgowy i (lub) przemijający napad niedokrwienny (2,1% w porównaniu z 1,9%). W przedłużonym leczeniu uzupełniającym odpowiednio letrozolu (mediana czasu leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu leczenia 3 lata) zgłaszano: dusznicę wymagającą leczenia chirurgicznego (0,8% w porównaniu z 0,6%); nowe przypadki dusznicy lub nasilenie istniejącej dusznicy (1,4% w porównaniu z 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% w porównaniu z 0,7%); zdarzenia zakrzepowo- zatorowe* (0,9% w porównaniu z 0,3%); udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny* (1,5% w porównaniu z 0,8%). Zdarzenia oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwiema grupami leczenia. Działania niepożądane w obrębie kośćca Dane o bezpieczeństwie stosowania leku dla kośćca w leczeniu uzupełniającym, patrz Tabela 2. W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolem wystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4% a osteoporoza 12,2%) niż u 7 pacjentek z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6.4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5 lat dla letrozolu i 3 lata dla placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Czy lek Trozel wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów?

Produkt Leczniczy Trozel wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu letrozolu obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy, a niezbyt często zgłaszano senność, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Czy przyjmując Trozel mogę prowadzić auto?

Produkt Leczniczy Trozel wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu letrozolu obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy, a niezbyt często zgłaszano senność, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Czy Trozel mogę przyjmować w ciąży?

-

Czy Trozel jest bezpieczny w czasie karmienia?

-

Czy Trozel wpływa na płodność?

-