Zasób 3

Plavocorin

Substancja czynna
Clopidogrelum
Postać
tabletki powlekane
Moc
75 mg
Skład
Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (Clopidogrelum) w postaci wodorosiarczanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Substancje pomocnicze
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 112) Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Olej roślinny uwodorniony Otoczka: Opadry Pink 03B54942: Hypromeloza 6cP Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz S-1-17823 Black: Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Alkohol n-butylowy Glikol propylenowy Alkohol izopropylowy Amonu wodorotlenek
Wskazania
Profilaktyka wtórna powikłań zakrzepowych w miażdżycy Klopidogrel wskazany jest:  u dorosłych pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), z udarem niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) lub z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych.  u dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym: - bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ang. ASA). - z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w skojarzeniu z ASA, u pacjentów leczonych zachowawczo, kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego. Profilaktyka powikłań zakrzepowych w miażdżycy i zakrzepowo-zatorowych w migotaniu przedsionków U dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka powikłań naczyniowych, u których nie można zastosować leczenia antagonistami witaminy K i ryzyko krwawienia jest niewielkie, klopidogrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym jest wskazany w profilaktyce powikłań zakrzepowych w miażdżycy i powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1.
Dawkowanie
 Dorośli i osoby w podeszłym wieku Klopidogrel należy podawać w pojedynczej dawce dobowej 75 mg. 1 DE/H/1732/001/IA/020 U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym: - bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg, a następnie kontynuować dawką 75 mg raz na dobę (z kwasem acetylosalicylowym w dawce 75 mg do 325 mg na dobę). Ponieważ większe dawki ASA były związane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się aby dawka ASA nie była większa niż 100 mg. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia. Dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie do 12 miesięcy, a maksymalnie korzystny wynik leczenia obserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1). - z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści ze skojarzonego stosowania klopidogrelu i ASA przez ponad 4 tygodnie w tym modelu leczenia (patrz punkt 5.1). U pacjentów z migotaniem przedsionków klopidogrel należy podawać w pojedynczej dawce dobowej 75 mg. Jednocześnie należy rozpocząć i kontynuować stosowanie kwasu acetylosalicylowego (75-100 mg na dobę), patrz punkt 5.1.  W razie pominięcia dawki: - Przed upływem 12 godzin od planowego czasu przyjęcia dawki: należy niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę, a dawkę następną przyjąć w przewidzianym czasie. - Po upływie 12 godzin: należy przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie i nie przyjmować dawki podwójnej.  Dzieci i młodzież Klopidogrelu nie należy stosować u dzieci ze względu na wątpliwości dotyczące jego skuteczności (patrz punkt 5.1).  Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek doświadczenie terapeutyczne jest ograniczone (patrz punkt 4.4).  Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którzy mogą mieć skłonność do krwawień, doświadczenie terapeutyczne jest ograniczone (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.
Przeciwwskazania
 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.  Czynne patologiczne krwawienie, takie jak wrzód trawienny lub krwotok śródczaszkowy.
Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu oceniano w badaniach klinicznych z udziałem ponad 44 000 pacjentów, z których ponad 12 000 leczonych było przez 1 rok lub dłużej. Ogólna tolerancja klopidogrelu w badaniu CAPRIE była podobna do ASA w dawce 325 mg/dobę, bez względu na wiek, 6 DE/H/1732/001/IA/020 płeć i rasę. Niżej omówiono klinicznie istotne działania niepożądane obserwowane w badaniach CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A. Poza doświadczeniem z badań klinicznych istnieją spontaniczne zgłoszenia działań niepożądanych. Krwawienie jest najczęstszą reakcją zgłaszaną zarówno w badaniach klinicznych, jaki i po wprowadzeniu do lecznictwa (przeważnie podczas pierwszego miesiąca leczenia). W badaniu CAPRIE u pacjentów leczonych albo klopidogrelem, albo ASA całkowita częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%. Częstość występowania ciężkich przypadków dla klopidogrelu i ASA była podobna. W badaniu CURE nie stwierdzono zwiększenia częstości poważnych krwawień po stosowaniu klopidogrelu z ASA w ciągu 7 dni po operacji wieńcowego przeszczepu omijającego u pacjentów, u których zaprzestano leczenia wcześniej niż pięć dni przed operacją. U pacjentów, którzy pozostawali na leczeniu w ciągu pięciu dni do operacji przeszczepu omijającego, częstość przypadków wynosiła 9,6% dla klopidogrelu+ASA i 6,3% dla placebo+ASA. W badaniu CLARITY wystąpiło ogólne zwiększenie liczby krwawień w grupie leczonej klopidogrelem+ASA w porównaniu do grupy otrzymującej placebo+ASA. Częstość występowania dużych krwawień była podobna w obydwu grupach. Istniała zgodność między podgrupami pacjentów określona przez charakterystykę wyjściową oraz typ leczenia fibrynolitycznego lub stosowanej heparyny. W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowych był mały i zbliżony w obu grupach. W badaniu ACTIVE-A poważne krwawienie występowało częściej w grupie otrzymującej klopidogrel z ASA niż w grupie otrzymującej placebo+ASA (6,7% vs. 4,3%). W obu grupach poważne krwawienie dotyczyło najczęściej lokalizacji pozaczaszkowej (5,3% w grupie otrzymującej klopidogrel+ASA; 3,5% w grupie placebo+ASA), głównie z przewodu pokarmowego (3,5% vs. 1,8%). Liczba przypadków krwawień wewnątrzczaszkowych była większa w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym niż otrzymującej placebo z kwasem acetylosalicylowym (odpowiednio 1,4% vs. 0,8%). Nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy między grupami w odniesieniu do częstości krwawień zakończonych zgonem (1,1% w grupie klopidogrel+ASA i 0,7% w grupie placebo+ASA) i częstości udaru krwotocznego (odpowiednio 0,8% i 0,6%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane występujące w trakcie badań klinicznych lub zgłaszane spontanicznie. Częstość ich występowania określono stosując następującą konwencję: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, układów i częstość nieznana* narządów Zaburzenia krwi i Trombocytopenia, Neutropenia, Zakrzepowa plamica układu chłonnego leukopenia, również ciężka małopłytkowa (ang. eozynofilia TTP -Thrombotic thrombocytopenic purpura) (patrz punkt 4.4), niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka trombocytopenia, 7 DE/H/1732/001/IA/020 hemofilia nabyta A, granulocytopenia, niedokrwistość Zaburzenia układu Choroba posurowicza, immunologicznego reakcje rzekomoanafilaktyczne, alergia krzyżowa na inne tienopirydyny (tj. tyklopidyna, prasugrel) (patrz punkt 4.4)*, zespół autoimmunologicznej hiperinsulinemii, który może spowodować znaczną hipoglikemię, zwłaszcza u pacjentów z podtypem DRA4 układu antygenu HLA (częściej występującym u Japończyków)* Zaburzenia Omamy, psychiczne dezorientacja Zaburzenia układu Krwawienie Zaburzenia smaku, nerwowego wewnątrzczaszkowe brak odczuwania (niektóre z smaku opisanych przypadków zakończone zgonem), bóle głowy, parestezje, zawroty głowy Zaburzenia oka Krwawienie w obrębie oka (dospojówkowe, wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe) Zaburzenia ucha i Zawroty głowy błędnika pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca Zespół Kounisa (ostry zespół wieńcowy występujący z reakcją alergiczną/alergiczny zawał serca) związany z reakcją nadwrażliwości na klopidogrel* Zaburzenia Krwiak Ciężki krwotok, naczyniowe krwawienie z rany operacyjnej, zapalenie naczyń, niedociśnienie tętnicze Zaburzenia układu Krwawienie z Krwawienie z dróg oddechowego, nosa oddechowych klatki piersiowej i (krwioplucie, śródpiersia krwotok płucny), 8 DE/H/1732/001/IA/020 skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc, eozynofilowe zapalenie płuc Zaburzenia Krwotok z Wrzód żołądka i Krwotok Krwotok z przewodu żołądka i jelit przewodu dwunastnicy, pozaotrzewnowy pokarmowego i pokarmowego, zapalenie błony pozaotrzewnowy biegunka, śluzowej żołądka, zakończony zgonem, bóle brzucha, wymioty, zapalenie trzustki, niestrawność nudności, zaparcie, zapalenie okrężnicy wzdęcie (również wrzodziejące lub limfocytarne), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia Ostra niewydolność wątroby i dróg wątroby, żółciowych zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby Zaburzenia skóry i Wybroczyny Wysypka, świąd, Pęcherzowe zapalenie tkanki podskórnej krwawienie do skóry (toksyczne skóry (plamica) martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, ostra uogólniona krostkowica (ang. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP), obrzęk naczynioruchowy, zespół nadwrażliwości polekowej, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), wysypka rumieniowa lub złuszczająca, pokrzywka, wyprysk, liszaj płaski Zaburzenia Krwawienie w obrębie mięśniowo- układu mięśniowo- szkieletowe i szkieletowego tkanki łącznej (krwawienia dostawowe), zapalenie stawów, bóle stawów, bóle mięśniowe Zaburzenia układu Ginekomastia rozrodczego i Zaburzenia nerek i Krwiomocz Zapalenie kłębuszków dróg moczowych nerkowych, 9 DE/H/1732/001/IA/020 zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zaburzenia ogólne Krwawienie w Gorączka i stany w miejscu miejscu podania wkłucia Badania Wydłużony czas diagnostyczne krwawienia, zmniejszona ilość granulocytów obojętnochłonnych, zmniejszona liczba płytek krwi * Informacje dotyczące działań niepożądanych klopidogrelu występujących z częstością nieznaną. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Klopidogrel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Interakcje
Produkty lecznicze związane z ryzykiem krwawienia: istnieje zwiększone ryzyko krwawienia ze względu na możliwość działania addycyjnego. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych związanych z ryzykiem krwawienia należy podejmować z ostrożnością (patrz punkt 4.4). Doustne leki przeciwzakrzepowe: nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych, gdyż może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.4). Chociaż podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę nie wpłynęło na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego) u pacjentów długotrwale leczonych warfaryną, jednoczesne podawanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia ze względu na niezależny ich wpływ na hemostazę. Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa: klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa (patrz punkt 4.4). Kwas acetylosalicylowy (ASA): ASA nie modyfikował hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasilał działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień nie zwiększało znacząco wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie należy podejmować ostrożnie (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak, klopidogrel i ASA były podawane razem przez okres do jednego roku (patrz punkt 5.1). Heparyna: w badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4). Leki trombolityczne: bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna do obserwowanej podczas jednoczesnego podawania leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz punkt 4.8). NLPZ: w badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Jednak z powodu braku badań interakcji z innymi NLPZ nie jest obecnie jasne, czy istnieje zwiększone 4 DE/H/1732/001/IA/020 ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowania wszystkich NLPZ. Zatem jednoczesne stosowanie NLPZ, w tym inhibitorów Cox-2, z klopidogrelem wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4). Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI): ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność stosując jednocześnie SSRI i klopidogrel. Inne jednocześnie stosowane sposoby leczenia U pacjentów zakażonych HIV, stosujących schematy leczenia przeciwretrowirusowego wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem, wykazano istotnie mniejszą ekspozycję na czynny metabolit klopidogrelu i zmniejszone zahamowanie agregacji płytek krwi. Chociaż znaczenie kliniczne tego zjawiska jest niepewne, odnotowano spontaniczne zgłoszenia dotyczące pacjentów zakażonych HIV, stosujących wzmocnione schematy leczenia przeciwretrowirusowego, u których występowały incydenty reokluzji po zabiegach udrożnienia naczyń lub incydenty zakrzepowe podczas stosowania schematu leczenia klopidogrelu w dawce nasycającej. Jednoczesne stosowanie rytonawiru może spowodować zmniejszenie ogólnego wpływu klopidogrelu na organizm i średniego zahamowania agregacji płytek. Z tego względu należy odradzać stosowanie klopidogrelu jednocześnie ze wzmocnionymi schematami leczenia przeciwretrowirusowego. Ponieważ klopidogrel metabolizowany jest do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność tego enzymu spowoduje zmniejszone stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie zostało ustalone, ale dla ostrożności odradza się jednoczesne stosowanie produktów leczniczych silnie i umiarkowanie hamujących działanie CYP2C19 (patrz punkty 4.5 i 5.2). Do produktów leczniczych, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19, należą np. omeprazol i ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina i efawirenz. Inhibitory pompy protonowej (PPI) Omeprazol w dawce 80 mg raz na dobę podawanej jednocześnie z klopidogrelem lub w odstępie 12 godzin zmniejszał ekspozycję na czynny metabolit klopidogrelu o 45% (dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca). Zmiana ta wiązała się ze zmniejszeniem działania hamującego agregację płytek krwi o 39% (dawka nasycająca) i o 21% (dawka podtrzymująca). Należy oczekiwać podobnej interakcji klopidogrelu i ezomeprazolu. Z obserwacji i badań klinicznych nie wynikają jednoznaczne wnioski dotyczące klinicznych skutków tej interakcji farmakokinetyczno-farmakodynamicznej (PK/PD) w odniesieniu do dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Dla zachowania ostrożności nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu z omeprazolem lub ezomeprazolem (patrz punkt 4.4). Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszały ekspozycję na metabolit klopidogrelu. Podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu w dawce 80 mg raz na dobę stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu było mniejsze o 20% (dawka nasycająca) i o 14% (dawka podtrzymująca). Wiązało się to ze zmniejszeniem średniego zahamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%. Opisane wyniki wskazują na możliwość jednoczesnego stosowania klopidogrelu z pantoprazolem. Nie dowiedziono, aby inne produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie kwasu solnego w żołądku, takie jak leki blokujące receptory H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy, zakłócały działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu. Inne produkty lecznicze Przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z zastosowaniem klopidogrelu i innych jednocześnie 5 DE/H/1732/001/IA/020 stosowanych produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych, jeśli klopidogrel podawany był z atenololem, z nifedypiną lub z obydwoma tymi lekami. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu lub estrogenu. Farmakokinetyka digoksyny lub teofiliny nie zmieniała się po jednoczesnym podawaniu klopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu. Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C19, mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem. Produkty lecznicze będące substratami CYP2C8 Wykazano, że klopidogrel zwiększa u zdrowych ochotników ekspozycję na repaglinid. W badaniach in vitro zwiększoną ekspozycję na repaglinid spowodowało zahamowanie aktywności CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i produktów leczniczych eliminowanych głównie w wyniku metabolizmu z udziałem CYP2C8 (np. repaglinidu, paklitakselu) wymaga ostrożności (patrz punkt 4.4). Oprócz informacji o specyficznych interakcjach leków, opisanych powyżej, nie przeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z niektórymi lekami zwykle podawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani do badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali wiele jednocześnie podawanych leków, w tym leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ang. ACEI), antagoniści wapnia, leki zmniejszające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagoniści GPIIb/IIIa, bez klinicznie znaczących niepożądanych interakcji.
Ostrzeżenia
Krwawienie i zaburzenia hematologiczne Ze względu na ryzyko krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie rozważyć badanie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania, gdy tylko objawy kliniczne sugerujące wystąpienie krwawienia pojawią się w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów 2 DE/H/1732/001/IA/020 z ryzykiem większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych oraz u pacjentów otrzymujących ASA, heparynę, inhibitory glikoprotein IIb/IIIa lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym inhibitory Cox-2 lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) albo inne produkty lecznicze, których stosowanie wiąże się z ryzykiem krwawienia, takie jak pentoksyfilina (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, gdyż może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest chwilowo wskazane, podawanie klopidogrelu należy przerwać 7 dni przed operacją. Przed każdym planowanym zabiegiem i przed zażyciem każdego nowego leku pacjent powinien poinformować lekarza i dentystę o przyjmowaniu klopidogrelu. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych). Pacjenci powinni być poinformowani, że tamowanie krwawienia może trwać dłużej niż zazwyczaj, jeśli przyjmują klopidogrel (sam lub w skojarzeniu z ASA) i że powinni powiadomić lekarza o każdym niecodziennym krwawieniu (miejsce oraz czas trwania). Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) Bardzo rzadko po leczeniu klopidogrelem (niekiedy po krótkiej ekspozycji) donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura - TTP). Charakteryzuje się ona trombocytopenią i mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną, skojarzoną ze zmianami neurologicznymi, z zaburzeniami czynności nerek lub z gorączką. TTP jest potencjalnie śmiertelnym stanem wymagającym natychmiastowego leczenia, włącznie z plazmaferezą. Hemofilia nabyta Zgłaszano przypadki nabytej hemofilii po leczeniu klopidogrelem. Taką możliwość należy rozważyć w razie potwierdzenia izolowanego wydłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. Activated partial thromboplastin time, APTT) z krwawieniem lub bez krwawienia. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być poddani specjalistycznej opiece lekarskiej, a leczenie klopidogrelem należy przerwać. Niedawno przebyty udar niedokrwienny Ze względu na brak danych stosowanie klopidogrelu nie jest zalecane w ciągu pierwszych 7 dni od ostrego udaru niedokrwiennego. Izoenzym CYP2C19 cytochromu P450 Farmakogenetyka: U pacjentów ze słabym metabolizmem przez CYP2C19 klopidogrel podawany w zalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu klopidogrelu i wywiera słabsze działanie na czynność płytek. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta. Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do aktywnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących jego aktywność może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie zostało potwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (wykaz inhibitorów CYP2C19 patrz punkt 4.5, patrz także punkt 5.2). Substraty CYP2C8 U pacjentów otrzymujących jednocześnie klopidogrel i produkty lecznicze będące substratami CYP2C8 konieczne jest zachowanie ostrożności (patrz punkt 4.5). Reakcje krzyżowe wśród tienopirydyn Należy ocenić, czy w przeszłości nie występowała u pacjenta nadwrażliwość na tienopirydyny 3 DE/H/1732/001/IA/020 (tj. klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), gdyż istnieją doniesienia o występowaniu reakcji krzyżowych między tienopirydynami (patrz punkt 4.8). Tienopirydyny mogą powodować łagodne do ciężkich reakcje alergiczne, takie jak wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub hematologiczne reakcje krzyżowe, tj. małopłytkowość i neutropenia. U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła reakcja alergiczna i (lub) hematologiczna na jedną z tianopirydyn, ryzyko wystąpienia takiej samej bądź innej reakcji na inną tianoprydynę może być zwiększone. U pacjentów ze stwierdzoną alergią na tianopitydyny zaleca się monitorowanie przedmiotowych objawów nadwrażliwości. Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Doświadczenie u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkt 4.2).
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Ponieważ brak dostępnych danych klinicznych dotyczących ekspozycji na klopidogrel, dla ostrożności lepiej nie stosować klopidogrelu podczas ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie klopidogrelu do mleka samic w okresie laktacji. Ze względów bezpieczeństwa nie należy karmić piersią w czasie leczenia klopidogrelem. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu klopidogrelu na płodność.
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Klopidogrel podawany w pojedynczych i wielokrotnych dawkach doustnych 75 mg na dobę jest szybko wchłaniany. Średnie maksymalne stężenia w osoczu niezmienionego klopidogrelu (wynoszące około 2,2-2,5 ng/ml po podaniu pojedynczej dawki doustnej 75 mg) stwierdzano po upływie około 45 minut od podania. Wchłanianie ustalane na podstawie wydalania metabolitów klopidogrelu w moczu wynosi co najmniej 50%. W warunkach in vitro klopidogrel i jego główny krążący metabolit (nieaktywny) wiążą się odwracalnie z białkami ludzkiego osocza (odpowiednio w 98% i 94%). Wiązanie to nie ulega wysyceniu in vitro w szerokim zakresie stężeń. Klopidogrel jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Zarówno in vitro, jak i in vivo, metabolizm klopidogrelu przebiega dwiema drogami: w jednej biorą udział esterazy i prowadzi ona do hydrolizy do nieczynnego kwasu karboksylowego (85% krążących metabolitów), zaś w drugiej uczestniczą liczne enzymy cytochromu P450. Klopidogrel jest najpierw przekształcany do pośredniego metabolitu, 2-oksoklopidogrelu. Dalszy metabolizm powstałego związku prowadzi do wytworzenia czynnego metabolitu, tiolowej pochodnej klopidogrelu. W powstaniu czynnego metabolitu bierze udział głównie izoenzym CYP2C19 i uczestniczy też kilka innych enzymów CYP, w tym CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Czynny tiolowy metabolit, który został wyizolowany in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując w ten sposób ich agregację. Wartość Cmax czynnego metabolitu jest dwukrotnie większa po podaniu klopidogrelu w pojedynczej dawce nasycającej 300 mg niż po podawaniu przez 4 dni dawki podtrzymującej 75 mg. Stężenie maksymalne (Cmax) występuje po upływie około 30 do 60 minut od przyjęcia dawki. U ludzi około 50% podanego doustnie klopidogrelu znakowanego 14C było wydalane w moczu, a około 46% z kałem w 120-godzinnym okresie po podaniu. Okres półtrwania klopidogrelu po doustnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg wynosił około 6 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji głównego krążącego (nieczynnego) metabolitu po podaniu pojedynczym i wielokrotnym wynosił 8 godzin. Izoenzym CYP2C19 uczestniczy w wytwarzaniu zarówno czynnego, jak i pośredniego metabolitu (2-oksoklopidogrelu). Farmakokinetyka i działanie przeciwpłytkowe czynnego metabolitu klopidogrelu, oznaczane ex vivo w testach agregacji, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19. Allel CYP2C19*1 odpowiada w pełni funkcjonalnemu metabolizmowi, zaś allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 są nieczynne. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają za większość przypadków słabego metabolizmu u osób rasy białej (85%) i u rasy żółtej (99%). Inne allele związane z brakiem lub zmniejszonym metabolizmem występują rzadziej i obejmują CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8. Pacjenci ze słabym metabolizmem posiadają dwa z wyżej wymienionych alleli. Opublikowane dane wskazują, że słaby metabolizm z udziałem izoenzymu CYP2C19 dotyczy około 2% osób rasy białej, 4% rasy czarnej i 14% Chińczyków. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19. W krzyżowym badaniu z udziałem 40 zdrowych osób (po 10 z każdej z czterech grup metabolizmu z udziałem CYP2C19 [bardzo szybki, intensywny, pośredni i słaby]) oceniano farmakodynamikę i działanie przeciwpłytkowe stosując klopidogrel w dawce 300 mg, a następnie 75 mg/dobę oraz 600 mg, a następnie 150 mg/dobę, każdy schemat podawany w sumie przez 5 dni (stan stacjonarny). Nie stwierdzono istotnych różnic w ekspozycji na czynny metabolit i średnie hamowanie agregacji płytek (ang. inhibition of platelet aggregation, IPA) między osobami z bardzo szybkim, intensywnymi 15 DE/H/1732/001/IA/020 pośrednim metabolizmem. U osób ze słabym metabolizmem ekspozycja na czynny metaboli była zmniejszona o 63-71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem. Po zastosowaniu schematu 300 mg/75 mg dziennie działanie przeciwpłytkowe było zmniejszone u osób ze słabym metabolizmem ze średnią wartością IPA (5 µM ADP) wynoszącą 24% (24 godziny) i 37% (dzień5.) w porównaniu z IPA 39% (24 godziny) i 58% (dzień 5.) u osób z intensywnym metabolizmem oraz 37% (24 godziny) i 60% (dzień 5.) u osób ze średnim metabolizmem. Podawanie schematu 600 mg/150 mg osobom ze słabym metabolizmem spowodowało, że ekspozycja na czynny metabolit była większa niż przy schemacie 300 mg/75 mg. Dodatkowo, IPA wynosiła 32% (24 godziny) i 61% (dzień 5.), czyli więcej niż u osób ze słabym metabolizmem przyjmujących schemat 300 mg/75 mg. W badaniach klinicznych działania leczniczego nie ustalono optymalnego schematu dawkowania w tej populacji pacjentów. Zgodnie z powyższymi wynikami, metaanaliza danych z 6 badań i 335 pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie stacjonarnym wykazała, że ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 28% u pacjentów ze średnim metabolizmem i o 72% u pacjentów ze słabym metabolizmem, natomiast hamowanie agregacji płytek (5 µM ADP) było zmniejszone z różnicą w IPA wynosząca, odpowiednio 5,9% i 21,4% w porównaniu z pacjentami z intensywnym metabolizmem. Nie oceniano wpływu genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia klopidogrelem w prospektywnych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach. Przeprowadzono jednak liczne analizy retrospektywne w celu oceny tego wpływu u pacjentów leczonych klopidogrelem, dla których znane były wyniki genotypowania: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI (n=1477) oraz ACTIVE-A (n=601), jak również liczne opublikowane dane z badań kohortowych. W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech badaniach kohortowych (Collet, Shibbing i Giusti) w połączonej grupie pacjentów ze średnim lub słabym metabolizmem stwierdzono większy wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stencie w porównaniu z pacjentami z intensywnym metabolizmem. W badaniu CHARISMA oraz w jednym z badań kohortowych (Simon) zwiększony wskaźnik zdarzeń zaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu z pacjentami z intensywnym metabolizmem. W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A i w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie obserwowano zwiększenia częstości zdarzeń względem statusu metabolizmu. Żadna z tych analiz nie obejmowała odpowiedniej liczby danych, aby wykazać różnice w wynikach leczenia u pacjentów ze słabym metabolizmem. Szczególne grupy pacjentów Farmakokinetyka czynnego metabolitu klopidogrelu w tych szczególnych populacjach nie jest znana. Zaburzenia czynności nerek Po podaniu wielokrotnych dawek 75 mg klopidogrelu na dobę hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek u osób z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min) było słabsze (o 25%) niż obserwowane u zdrowych osób, jednak wydłużenie czasu krwawienia było podobne do stwierdzanego u zdrowych osób otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Ponadto kliniczna tolerancja była dobra u wszystkich pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu wielokrotnych dawek 75 mg klopidogrelu na dobę przez 10 dni pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było podobne do obserwowanego u osób zdrowych. Średnie wydłużenie czasu krwawienia w obu grupach było zbliżone. 16 DE/H/1732/001/IA/020 Rasa Rozpowszechnienie alleli CYP2C19, wpływających na średni i wolny metabolizm z udziałem tego izoenzymu, różni się zależnie od rasy/przynależności do grupy etnicznej (patrz „Farmakogenetyka”). Ze względu na ograniczoną ilość danych literaturowych dotyczących populacji azjatyckich nie można ocenić klinicznych skutków wpływu genotypów CYP2C19 na wyniki leczenia klopidogrelem.
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny. Kod ATC: B01AC04. Mechanizm działania Klopidogrel jest prolekiem, a jednym z jego metabolitów jest inhibitor agregacji płytek. Do powstania czynnego metabolitu hamującego agregację płytek konieczna jest biotransformacja klopidogrelu przy udziale enzymów układu CYP 450. Czynny metabolit klopidogrelu wybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12 i dalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa indukowaną przez ADP, hamując w ten sposób agregację płytek. Ze względu na nieodwracalne wiązanie z receptorem, eksponowane płytki pozostają pod wpływem działania metabolitu klopidogrelu przez resztę swojego życia (około 7-10 dni), a powrót prawidłowej czynności płytek następuje z szybkością zgodną z ich obrotem w ustroju. Dzięki zablokowaniu nasilonej aktywacji płytek przez uwolniony ADP, klopidogrel hamuje również agregację płytek indukowaną przez agonistów innych niż ADP. Ponieważ czynny metabolit klopidogrelu powstaje przy udziale enzymów CYP 450, z których część wykazuje polimorfizm lub ich aktywność może być zahamowana przez inne produkty lecznicze, nie u wszystkich pacjentów uzyskuje się wystarczające zahamowanie agregacji płytek. 10 DE/H/1732/001/IA/020 Działania farmakodynamiczne Wielokrotne dawki 75 mg na dobę powodują od pierwszego dnia znaczne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek, które zwiększa się stopniowo i osiąga stan stacjonarny między 3. a 7. dniem. W stanie równowagi średnie hamowanie obserwowane po dawce 75 mg na dobę wynosiło od 40% do 60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych, zwykle w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klopidogrelu oceniano u ponad 88 000 pacjentów w pięciu badaniach z podwójnie ślepą próbą: badaniu CAPRIE, porównującym klopidogrel z ASA i badaniach CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A, porównujących klopidogrel z placebo oba leki podawane w skojarzeniu z ASA oraz innym standardowym leczeniem. Świeży zawał mięśnia sercowego (ang. MI - myocardial infarction), świeży udar mózgu lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, która manifestowała się jako świeży zawał mięśnia sercowego (<35 dni), świeży udar niedokrwienny (od 7 dni do 6 miesięcy) lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych (ang. PAD- Peripheral Arterial Disease). Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej klopidogrel w dawce 75 mg/dobę lub ASA w dawce 325 mg/dobę i obserwowano przez okres od 1 roku do 3 lat. W podgrupie z zawałem mięśnia sercowego większość pacjentów otrzymywała ASA przez pierwszych kilka dni po ostrym zawale serca. Klopidogrel w porównaniu z ASA znacząco zmniejszał częstość występowania nowych incydentów niedokrwiennych (równorzędny punkt końcowy: zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i zgon z przyczyn naczyniowych). W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem (analiza ITT) zaobserwowano 939 incydentów w grupie otrzymującej klopidogrel i 1020 incydentów z ASA (względne zmniejszenie ryzyka (ang. RRR - Relative Risk Reduction): 8,7%, [95% CI: 0,2 do 16,4]; p=0,045), co oznacza na każdych 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata ochronę do 10 [CI: 0 do 20] dodatkowych pacjentów przed wystąpieniem nowego incydentu niedokrwienia. Analiza ogólnej umieralności, jako wtórnego punktu końcowego, nie wykazała żadnych znaczących różnic pomiędzy klopidogrelem (5,8%) a ASA (6,0%). W analizie podgrup wydzielonych na podstawie stanów kwalifikujących do włączenia do badania (zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i PAD) okazało się, że największą korzyść (osiągającą znamienność statystyczną przy p=0,003) odnieśli pacjenci włączeni z powodu PAD (szczególnie ci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie) (RRR=23,7%; CI: 8,9 do 36,2) i mniejszą (nie różniącą się znamiennie od ASA) pacjenci z udarem (RRR=7,3%; CI: -5,7 do 18,7 [p=0,258]). U pacjentów, którzy zostali włączeni do badania jedynie na podstawie świeżego zawału mięśnia sercowego, klopidogrel był liczbowo gorszy, ale nie różnił się statystycznie od ASA (RRR=-4,0%; CI: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Ponadto analiza podgrup według wieku sugerowała, że korzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat była mniejsza niż obserwowana u pacjentów w wieku ≤75 lat. Ponieważ badanie CAPRIE nie posiadało mocy do oceny skuteczności w poszczególnych podgrupach, nie jest jasne, czy różnice we względnym zmniejszeniu ryzyka między różnymi stanami są rzeczywiste, czy są wynikiem przypadku. Ostry zespół wieńcowy Badanie CURE obejmowało 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), u których w ciągu 24 godzin rozpoczął się ostatni epizod bólu w klatce piersiowej lub wystąpiły objawy sugerujące niedokrwienie. Pacjenci musieli mieć albo zmiany w EKG zgodne z nowym niedokrwieniem, albo zwiększoną aktywność enzymów sercowych lub stężenie troponiny I lub T, co najmniej 2-krotnie przewyższające górną granicę wartości uznanych za prawidłowe. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg/dobę, n=6259) lub do grupy placebo (n=6303), oba podawane w skojarzeniu z ASA (od 75 do 325 mg raz na dobę) i innymi 11 DE/H/1732/001/IA/020 standardowymi sposobami leczenia. Pacjenci byli leczeni do jednego roku. W badaniu CURE 823 (6,6%) pacjentów otrzymywało jednoczesne leczenie antagonistami receptora GPIIb/IIIa. Heparyny podawano ponad 90% pacjentów i nie wpływało to znacząco na częstotliwość krwawienia w grupie klopidogrelu i placebo. Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy [zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych (ang. CV- Cardiovascular), zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu], wynosiła 582 (9,3%) w grupie leczonej klopidogrelem i 719 (11,4%) w grupie otrzymującej placebo, względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem wynosiło 20% (95% CI: 10% do 28%; p=0,00009) (względne zmniejszenie ryzyka: 17%, jeśli pacjenci byli leczeni zachowawczo, 29% u pacjentów poddanych zabiegowi przezskórnej angioplastyki wieńcowej (ang. PTCA - Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) ze stentem lub bez stentu i 10% u pacjentów poddanych pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (ang. CABG - Coronary Artery Bypass Graft). Leczenie zapobiegało nowym zdarzeniom sercowo-naczyniowym (pierwszorzędowy punkt końcowy), ze względnym zmniejszeniem ryzyka 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2), odpowiednio w przedziałach badania między miesiącami 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12. Zatem powyżej 3 miesięcy leczenia korzyść obserwowana w grupie klopidogrel+ASA nie zwiększała się dalej, podczas gdy ryzyko krwotoku utrzymywało się (patrz punkt 4.4). Stosowanie klopidogrelu w badaniu CURE było związane ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczenia trombolitycznego (RRR =43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%). Liczba pacjentów, u których wystąpił równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierć z przyczyn CV, MI, udar lub oporne na leczenie niedokrwienie) wynosiła 1035 (16,5%) w grupie leczonej klopidogrelem i 1187 (18,8%) w grupie otrzymującej placebo; względne zmniejszenie ryzyka w grupie leczonej klopidogrelem wynosiło 14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,0005). Ta korzyść spowodowana była głównie statystycznie znamiennym zmniejszeniem częstości MI [287 (4,6%) w grupie leczonej klopidogrelem i 363 (5,8%) w grupie otrzymującej placebo]. Nie obserwowano wpływu na częstość powtórnej hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej. Wyniki uzyskane w populacjach o różnych charakterystykach (np. niestabilna dławica piersiowa lub MI bez załamka Q, poziomy ryzyka od małego do dużego, cukrzyca, potrzeba wykonania rewaskularyzacji, wiek, płeć, itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy. Szczególnie, w analizie post hoc, którą objęto 2172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), którym wszczepiono stenty (badanie Stent-CURE), dane wskazywały na znamienne zmniejszenie względnego ryzyka o 26,2% na korzyść klopidogrelu względem placebo w odniesieniu do równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu. Stwierdzono także znamienne zmniejszenie ryzyka względnego o 23,9% w odniesieniu do drugiego równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niedokrwienie oporne na leczenie). Ponadto profil bezpieczeństwa leczenia klopidogrelem w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń. Wyniki uzyskane w tej szczególnej grupie pacjentów były zgodne z obserwowanymi w całym badaniu. Obserwowane korzyści ze stosowania klopidogrelu były niezależne od innych doraźnych i długotrwałych terapii układu sercowo-naczyniowego (takich jak heparyna lub drobnocząsteczkowa heparyna, antagoniści GPIIb/IIIa, leki zmniejszające stężenie lipidów, leki beta-adrenolityczne i inhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu obserwowano niezależnie od dawki ASA (od 75 do 325 mg raz na dobę). U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klopidogrelu były oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby, CLARITY i COMMIT. 12 DE/H/1732/001/IA/020 Badanie CLARITY obejmowało 3491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg na dobę, n=1752) lub placebo (n=1739), obydwa w skojarzeniu z ASA (150 do 325 mg jako dawka nasycająca, a następnie 75 do 162 mg na dobę), lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli wskazane, z heparyną. Pacjenci byli obserwowani przez 30 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowiło łączne wystąpienie zamknięcia tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon bądź powtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy nie mieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego do 8 dni lub do wypisu ze szpitala. Badana populacja obejmowała 19,7% kobiet oraz 29,2% pacjentów w wieku ≥65 lat. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (swoiste dla fibryny: 68,7%, nieswoiste dla fibryny: 31,1%), 89,5% heparynę, 78,7% leki beta-adrenolityczne, 54,7% inhibitory ACE i 63% statyny. 15,0% pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy badania, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p<0,001), związane głównie ze zmniejszeniem występowania zamkniętych tętnic związanych z zawałem. Korzyści te występowały zgodnie we wszystkich uprzednio wyszczególnionych podgrupach, obejmujących wiek i płeć pacjentów, umiejscowienie zawału oraz typ stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny. Badanie COMMIT o modelu czynnikowym 2x2 grupy obejmowało 45 852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy wskazujące na zawał mięśnia sercowego z potwierdzającymi to zmianami w EKG (tj. uniesieniem odcinka ST, obniżeniem odcinka ST lub blokiem lewej odnogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg na dobę, n=22 961) lub placebo (n=22 981) w skojarzeniu z ASA (162 mg na dobę) przez 28 dni lub do wypisu ze szpitala. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły zgon z dowolnej przyczyny oraz pierwsze wystąpienie: ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu. Badana populacja obejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów w wieku co najmniej 60 lat (26% w wieku ≥70 lat) oraz 54,5% pacjentów otrzymujących leki fibrynolityczne. Klopidogrel w znaczący sposób zmniejszał względne ryzyko zgonu z dowolnej przyczyny o 7% (p=0,029) oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002), co stanowi bezwzględne zmniejszenie odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te występowały bez względu na wiek, płeć oraz stosowanie lub nie stosowanie leków fibrynolitycznych i były obserwowane już w ciągu 24 godzin. Migotanie przedsionków Odrębne badania ACTIVE-W i ACTIVE-A w ramach programu klinicznego ACTIVE, obejmowały pacjentów z migotaniem przedsionków z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka powikłań naczyniowych. W oparciu o kryteria włączające do badania ACTIVE-W, lekarze kwalifikowali pacjentów będących kandydatami do leczenia antagonistą witaminy K (tj. warfaryna). W badaniu ACTIVE-A uczestniczyli pacjenci, którzy nie mogli lub nie chcieli otrzymywać antagonistów witaminy K. W badaniu ACTIVE-W wykazano większą skuteczność leczenia przeciwzakrzepowego antagonistami witaminy K niż klopidogrelem z kwasem acetylosalicylowym. ACTIVE-A (N=7554) było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z podwójnie ślepą próbą, w którym porównywano skojarzone podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę z kwasem acetylosalicylowym (N=3772) i placebo z kwasem acetylosalicylowym (N=3782). Zalecana dawka kwasu acetylosalicylowego wynosiła 75 do 100 mg na dobę. Leczenie trwało do 5 lat. Do programu ACTIVE losowo przydzielano pacjentów z udokumentowanym migotaniem przedsionków w postaci ciągłego migotania albo przynajmniej 2 epizodów napadowego migotania w ciągu ostatnich 6 miesięcy oraz z co najmniej jednym z następujących czynników ryzyka: wiek ≥75 lat 13 DE/H/1732/001/IA/020 lub wiek 55 do 74 lat u osoby z cukrzycą leczoną farmakologicznie, udokumentowanym przebytym zawałem mięśnia sercowego bądź chorobą niedokrwienną serca; farmakoterapia nadciśnienia tętniczego; przebyty udar; przemijający napad niedokrwienny (TIA) lub zator naczyń poza OUN; niedoczynność lewej komory serca z frakcją wyrzutową lewej komory ˂45% lub udokumentowana miażdżyca naczyń obwodowych. Średnia wartość wskaźnika CHADS2 wynosiła 2,0 (zakres 0-6). Głównymi kryteriami wykluczającymi pacjentów były: udokumentowana choroba wrzodowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; przebyty epizod krwotoku śródmózgowego; znacząca małopłytkowość (liczba płytek krwi ˂50x109/l); konieczność stosowania klopidogrelu albo doustnych leków przeciwzakrzepowych lub nietolerancja którejkolwiek substancji czynnej. 73% pacjentów włączonych do badania ACTIVE-A nie mogło przyjmować antagonistów witaminy K z powodu przeciwwskazań lekarskich, braku możliwości monitorowania INR, tendencji do upadków lub urazów głowy albo istotnego ryzyka krwawienia. U 26% uczestników powodem decyzji o niestosowaniu antagonistów witaminy K był brak zgody pacjentów na takie leczenie. Odsetek kobiet w grupie objętej badaniem wynosił 41,8%. Średnia wieku wynosiła 71 lat, a 41,6% pacjentów miało co najmniej 75 lat. Łącznie 23% pacjentów otrzymywało leki przeciwarytmiczne, 52,1% leki beta-adrenolityczne, 54,6% inhibitory ACE i 25,4% statyny. Liczba pacjentów, u których stwierdzono pierwszorzędowy punkt końcowy badania (czas do pierwszego epizodu udaru, zawału mięśnia sercowego, zatorowości poza OUN, lub zgonu z przyczyn naczyniowych) wyniosła 832 (22,1%) w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym i 924 (24,4%) w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym (względne zmniejszenie ryzyka 11,1%; 95% CI 2,4% do 19,1%; p=0,013), głównie w wyniku znacznego zmniejszenia częstości udarów mózgu. Udar wystąpił u 296 (7,8%) pacjentów otrzymujących klopidogrel+ASA i u 408 (10,8%) otrzymujących placebo +ASA (względne zmniejszenie ryzyka 28,4%; 95% CI 16,8% do 38,3%; p=0,00001). Dzieci i młodzież W badaniu ze zwiększeniem dawki, obejmującym 86 noworodków lub niemowląt w wieku do 24 miesięcy z ryzykiem zakrzepicy (PICOLO), klopidogrel oceniano w kolejnych dawkach wynoszących 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg mc. u noworodków i niemowląt oraz w dawce 0,15 mg/kg mc. wyłącznie u noworodków. Po zastosowaniu dawki 0,2 mg/kg mc. średnie procentowe zahamowanie wyniosło 49,3% (agregacji płytek indukowanej 5 µM ADP), co było porównywalne z zahamowaniem uzyskanym u dorosłych przyjmujących klopidogrel w dawce 75 mg na dobę. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych (CLARINET) 906 dzieci (noworodków i niemowląt) z wrodzoną siniczną wadą serca, u których w ramach leczenia paliatywnego zastosowano zespolenie tętnicze systemowo-płucne, przydzielono losowo do grupy otrzymującej klopidogrel w dawce 0,2 mg/kg mc. (n=467) lub placebo (n=439), jednocześnie z leczeniem podstawowym do chwili przeprowadzenia operacji drugiego stopnia. Średni czas od paliatywnej operacji wykonania zespolenia do pierwszego podania badanego leku wynosił 20 dni. Około 88% pacjentów otrzymywało jednocześnie ASA (w dawce od 1 do 23 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono istotnej różnicy miedzy grupami w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon, zakrzepica, zespolenie lub interwencja kardiologiczna) przed ukończeniem 120 dni życia po zdarzeniu o charakterze zakrzepowym (89 [19,1%] w grupie klopidogrelu i 90 [20,5%] w grupie placebo), patrz punkt 4.2. Najczęściej notowanym działaniem niepożądanym w obu grupach było krwawienie, jednak nie stwierdzono między nimi istotnej różnicy w częstości krwawień. W długotrwałej obserwacji bezpieczeństwa w fazie przedłużenia tego badania 26 pacjentów z zespoleniem ciągle istniejącym w chwili ukończenia jednego roku życia otrzymywało klopidogrel do 18. miesiąca życia. W trakcie długotrwałej obserwacji nie stwierdzono jakichkolwiek nowych zagrożeń bezpieczeństwa. W badaniach CLARINET i PICOLO zastosowano sporządzony przed podaniem roztwór klopidogrelu. W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych po zastosowaniu sporządzonego roztworu klopidogrelu stwierdzono podobny stopień i nieco większą szybkość wchłaniania głównego krążącego 14 DE/H/1732/001/IA/020 (nieczynnego) metabolitu w porównaniu z zarejestrowaną tabletką.
Przedawkowanie
Przedawkowanie w następstwie podawania klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia i wynikających z tego powikłań w postaci krwawień. W przypadku zaobserwowania krwawień należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Nie znaleziono odtrutki na farmakologiczne działanie klopidogrelu. Jeśli wymagane jest szybkie wyrównanie wydłużonego czasu krwawienia, przetoczenie masy płytkowej może odwrócić działania klopidogrelu.
Ulotka
Pobierz
Dostępne jako preparat:
Dostępne w opakowaniach:
    Pytania dotyczące leku:

    Co wchodzi w skład leku Plavocorin?

    Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (Clopidogrelum) w postaci wodorosiarczanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

    Jakie są wskazania do stosowania leku Plavocorin?

    Profilaktyka wtórna powikłań zakrzepowych w miażdżycy Klopidogrel wskazany jest:  u dorosłych pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), z udarem niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) lub z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych.  u dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym: - bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ang. ASA). - z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w skojarzeniu z ASA, u pacjentów leczonych zachowawczo, kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego. Profilaktyka powikłań zakrzepowych w miażdżycy i zakrzepowo-zatorowych w migotaniu przedsionków U dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka powikłań naczyniowych, u których nie można zastosować leczenia antagonistami witaminy K i ryzyko krwawienia jest niewielkie, klopidogrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym jest wskazany w profilaktyce powikłań zakrzepowych w miażdżycy i powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1.

    Jak często zażywać lek Plavocorin?

     Dorośli i osoby w podeszłym wieku Klopidogrel należy podawać w pojedynczej dawce dobowej 75 mg. 1 DE/H/1732/001/IA/020 U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym: - bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg, a następnie kontynuować dawką 75 mg raz na dobę (z kwasem acetylosalicylowym w dawce 75 mg do 325 mg na dobę). Ponieważ większe dawki ASA były związane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się aby dawka ASA nie była większa niż 100 mg. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia. Dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie do 12 miesięcy, a maksymalnie korzystny wynik leczenia obserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1). - z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści ze skojarzonego stosowania klopidogrelu i ASA przez ponad 4 tygodnie w tym modelu leczenia (patrz punkt 5.1). U pacjentów z migotaniem przedsionków klopidogrel należy podawać w pojedynczej dawce dobowej 75 mg. Jednocześnie należy rozpocząć i kontynuować stosowanie kwasu acetylosalicylowego (75-100 mg na dobę), patrz punkt 5.1.  W razie pominięcia dawki: - Przed upływem 12 godzin od planowego czasu przyjęcia dawki: należy niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę, a dawkę następną przyjąć w przewidzianym czasie. - Po upływie 12 godzin: należy przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie i nie przyjmować dawki podwójnej.  Dzieci i młodzież Klopidogrelu nie należy stosować u dzieci ze względu na wątpliwości dotyczące jego skuteczności (patrz punkt 5.1).  Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek doświadczenie terapeutyczne jest ograniczone (patrz punkt 4.4).  Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którzy mogą mieć skłonność do krwawień, doświadczenie terapeutyczne jest ograniczone (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

    Kiedy nie przyjmować leku Plavocorin?

     Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.  Czynne patologiczne krwawienie, takie jak wrzód trawienny lub krwotok śródczaszkowy.

    Kiedy nie powinno się stosować leku Plavocorin?

     Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.  Czynne patologiczne krwawienie, takie jak wrzód trawienny lub krwotok śródczaszkowy.

    Jakie są działania niepożądane leku Plavocorin?

    Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu oceniano w badaniach klinicznych z udziałem ponad 44 000 pacjentów, z których ponad 12 000 leczonych było przez 1 rok lub dłużej. Ogólna tolerancja klopidogrelu w badaniu CAPRIE była podobna do ASA w dawce 325 mg/dobę, bez względu na wiek, 6 DE/H/1732/001/IA/020 płeć i rasę. Niżej omówiono klinicznie istotne działania niepożądane obserwowane w badaniach CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A. Poza doświadczeniem z badań klinicznych istnieją spontaniczne zgłoszenia działań niepożądanych. Krwawienie jest najczęstszą reakcją zgłaszaną zarówno w badaniach klinicznych, jaki i po wprowadzeniu do lecznictwa (przeważnie podczas pierwszego miesiąca leczenia). W badaniu CAPRIE u pacjentów leczonych albo klopidogrelem, albo ASA całkowita częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%. Częstość występowania ciężkich przypadków dla klopidogrelu i ASA była podobna. W badaniu CURE nie stwierdzono zwiększenia częstości poważnych krwawień po stosowaniu klopidogrelu z ASA w ciągu 7 dni po operacji wieńcowego przeszczepu omijającego u pacjentów, u których zaprzestano leczenia wcześniej niż pięć dni przed operacją. U pacjentów, którzy pozostawali na leczeniu w ciągu pięciu dni do operacji przeszczepu omijającego, częstość przypadków wynosiła 9,6% dla klopidogrelu+ASA i 6,3% dla placebo+ASA. W badaniu CLARITY wystąpiło ogólne zwiększenie liczby krwawień w grupie leczonej klopidogrelem+ASA w porównaniu do grupy otrzymującej placebo+ASA. Częstość występowania dużych krwawień była podobna w obydwu grupach. Istniała zgodność między podgrupami pacjentów określona przez charakterystykę wyjściową oraz typ leczenia fibrynolitycznego lub stosowanej heparyny. W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowych był mały i zbliżony w obu grupach. W badaniu ACTIVE-A poważne krwawienie występowało częściej w grupie otrzymującej klopidogrel z ASA niż w grupie otrzymującej placebo+ASA (6,7% vs. 4,3%). W obu grupach poważne krwawienie dotyczyło najczęściej lokalizacji pozaczaszkowej (5,3% w grupie otrzymującej klopidogrel+ASA; 3,5% w grupie placebo+ASA), głównie z przewodu pokarmowego (3,5% vs. 1,8%). Liczba przypadków krwawień wewnątrzczaszkowych była większa w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym niż otrzymującej placebo z kwasem acetylosalicylowym (odpowiednio 1,4% vs. 0,8%). Nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy między grupami w odniesieniu do częstości krwawień zakończonych zgonem (1,1% w grupie klopidogrel+ASA i 0,7% w grupie placebo+ASA) i częstości udaru krwotocznego (odpowiednio 0,8% i 0,6%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane występujące w trakcie badań klinicznych lub zgłaszane spontanicznie. Częstość ich występowania określono stosując następującą konwencję: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, układów i częstość nieznana* narządów Zaburzenia krwi i Trombocytopenia, Neutropenia, Zakrzepowa plamica układu chłonnego leukopenia, również ciężka małopłytkowa (ang. eozynofilia TTP -Thrombotic thrombocytopenic purpura) (patrz punkt 4.4), niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka trombocytopenia, 7 DE/H/1732/001/IA/020 hemofilia nabyta A, granulocytopenia, niedokrwistość Zaburzenia układu Choroba posurowicza, immunologicznego reakcje rzekomoanafilaktyczne, alergia krzyżowa na inne tienopirydyny (tj. tyklopidyna, prasugrel) (patrz punkt 4.4)*, zespół autoimmunologicznej hiperinsulinemii, który może spowodować znaczną hipoglikemię, zwłaszcza u pacjentów z podtypem DRA4 układu antygenu HLA (częściej występującym u Japończyków)* Zaburzenia Omamy, psychiczne dezorientacja Zaburzenia układu Krwawienie Zaburzenia smaku, nerwowego wewnątrzczaszkowe brak odczuwania (niektóre z smaku opisanych przypadków zakończone zgonem), bóle głowy, parestezje, zawroty głowy Zaburzenia oka Krwawienie w obrębie oka (dospojówkowe, wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe) Zaburzenia ucha i Zawroty głowy błędnika pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca Zespół Kounisa (ostry zespół wieńcowy występujący z reakcją alergiczną/alergiczny zawał serca) związany z reakcją nadwrażliwości na klopidogrel* Zaburzenia Krwiak Ciężki krwotok, naczyniowe krwawienie z rany operacyjnej, zapalenie naczyń, niedociśnienie tętnicze Zaburzenia układu Krwawienie z Krwawienie z dróg oddechowego, nosa oddechowych klatki piersiowej i (krwioplucie, śródpiersia krwotok płucny), 8 DE/H/1732/001/IA/020 skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc, eozynofilowe zapalenie płuc Zaburzenia Krwotok z Wrzód żołądka i Krwotok Krwotok z przewodu żołądka i jelit przewodu dwunastnicy, pozaotrzewnowy pokarmowego i pokarmowego, zapalenie błony pozaotrzewnowy biegunka, śluzowej żołądka, zakończony zgonem, bóle brzucha, wymioty, zapalenie trzustki, niestrawność nudności, zaparcie, zapalenie okrężnicy wzdęcie (również wrzodziejące lub limfocytarne), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia Ostra niewydolność wątroby i dróg wątroby, żółciowych zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby Zaburzenia skóry i Wybroczyny Wysypka, świąd, Pęcherzowe zapalenie tkanki podskórnej krwawienie do skóry (toksyczne skóry (plamica) martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, ostra uogólniona krostkowica (ang. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP), obrzęk naczynioruchowy, zespół nadwrażliwości polekowej, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), wysypka rumieniowa lub złuszczająca, pokrzywka, wyprysk, liszaj płaski Zaburzenia Krwawienie w obrębie mięśniowo- układu mięśniowo- szkieletowe i szkieletowego tkanki łącznej (krwawienia dostawowe), zapalenie stawów, bóle stawów, bóle mięśniowe Zaburzenia układu Ginekomastia rozrodczego i Zaburzenia nerek i Krwiomocz Zapalenie kłębuszków dróg moczowych nerkowych, 9 DE/H/1732/001/IA/020 zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zaburzenia ogólne Krwawienie w Gorączka i stany w miejscu miejscu podania wkłucia Badania Wydłużony czas diagnostyczne krwawienia, zmniejszona ilość granulocytów obojętnochłonnych, zmniejszona liczba płytek krwi * Informacje dotyczące działań niepożądanych klopidogrelu występujących z częstością nieznaną. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

    Czy lek Plavocorin wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów?

    Klopidogrel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

    Czy przyjmując Plavocorin mogę prowadzić auto?

    Klopidogrel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

    Czy Plavocorin mogę przyjmować w ciąży?

    Ciąża Ponieważ brak dostępnych danych klinicznych dotyczących ekspozycji na klopidogrel, dla ostrożności lepiej nie stosować klopidogrelu podczas ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie klopidogrelu do mleka samic w okresie laktacji. Ze względów bezpieczeństwa nie należy karmić piersią w czasie leczenia klopidogrelem. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu klopidogrelu na płodność.

    Czy Plavocorin jest bezpieczny w czasie karmienia?

    Ciąża Ponieważ brak dostępnych danych klinicznych dotyczących ekspozycji na klopidogrel, dla ostrożności lepiej nie stosować klopidogrelu podczas ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie klopidogrelu do mleka samic w okresie laktacji. Ze względów bezpieczeństwa nie należy karmić piersią w czasie leczenia klopidogrelem. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu klopidogrelu na płodność.

    Czy Plavocorin wpływa na płodność?

    Ciąża Ponieważ brak dostępnych danych klinicznych dotyczących ekspozycji na klopidogrel, dla ostrożności lepiej nie stosować klopidogrelu podczas ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie klopidogrelu do mleka samic w okresie laktacji. Ze względów bezpieczeństwa nie należy karmić piersią w czasie leczenia klopidogrelem. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu klopidogrelu na płodność.