Zasób 3

Paclitaxel-Ebewe

Substancja czynna
Paclitaxelum
Postać
koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Moc
6 mg/ml
Skład
1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 6 mg paklitakselu (Paclitaxelum). Każda 5 ml fiolka zawiera 30 mg paklitakselu. Każda 16,7 ml fiolka zawiera 100 mg paklitakselu. Każda 25 ml fiolka zawiera 150 mg paklitakselu. Każda 50 ml fiolka zawiera 300 mg paklitakselu. Każda 100 ml fiolka zawiera 600 mg paklitakselu Substancje pomocnicze o znanym działaniu: polioksyetylowany olej rycynowy (makrogologlicerolu rycynooleinian): 522,4 mg/ml, etanol bezwodny: 401,7 mg/ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Substancje pomocnicze
Makrogologlicerolu rycynooleinian Etanol bezwodny
Wskazania
Rak jajnika: Paklitaksel jest wskazany w leczeniu skojarzonym z cisplatyną w chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika lub resztkowym nowotworem (>1 cm), po wcześniejszej laparotomii. Paklitaksel jest wskazany w chemioterapii drugiego rzutu w leczeniu raka jajnika z przerzutami, gdy standardowe leczenie schematami zawierającymi platynę okazało się nieskuteczne. Rak piersi: W leczeniu adjuwantowym paklitaksel jest wskazany u pacjentów z przerzutami do węzłów chłonnych po terapii antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Leczenie adjuwantowe paklitakselem należy uważać za alternatywę dla przedłużonej terapii AC. Paklitaksel jest wskazany do początkowego leczenia miejscowego zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami, zarówno w skojarzeniu z antracykliną u pacjentów, u których można zastosować leczenie antracykliną lub w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów ze zwiększoną ekspresją receptora HER-2 na poziomie 3+ oznaczonym metodą immunohistochemiczną, u których leczenie antracykliną nie jest odpowiednie (patrz punkty 4.4 i 5.1). W monoterapii, paklitaksel jest wskazany w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których standardowe leczenie schematami zawierającymi antracyklinę okazało się nieskuteczne lub jest nieodpowiednie. Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca: Paklitaksel w leczeniu skojarzonym z cisplatyną 1 DK/H/0879/001/IA/022 MRP approved version 09/2006 jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (ang. non-small cell lung carcinoma, NSCLC) u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego dającego potencjalną szansę na wyleczenie i (lub) do radioterapii. Mięsak Kaposi’ego w przebiegu AIDS: Paklitaksel jest wskazany w leczeniu zaawansowanego mięsaka Kaposi’ego (ang. Kaposi’s sarkoma, KS) w przebiegu AIDS u pacjentów, u których wcześniejsze leczenie antracykliną liposomalną okazało się nieskuteczne. Ograniczona ilość danych potwierdza skuteczność produktu leczniczego w tym wskazaniu, a podsumowanie istotnych badań przedstawiono w punkcie 5.1.
Dawkowanie
Przed podaniem produktu Paclitaxel-Ebewe u wszystkich pacjentów należy zastosować premedykację obejmującą kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe i antagonistów receptorów H2, np.: Czas podania przed zastosowaniem Lek Dawka produktu Paclitaxel-Ebewe Deksametazon 20 mg doustnie* lub dożylnie Doustnie: około 12 i 6 godzin lub dożylnie: 30 do 60 minut Difenhydramina** 50 mg dożylnie 30 do 60 minut Cymetydyna lub 300 mg dożylnie lub 30 do 60 minut ranitydyna 50 mg dożylnie * 8 do 20 mg u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego ** lub równoważny lek przeciwhistaminowy, np. chlorofeniramina Produkt Paclitaxel-Ebewe należy podawać przez zestaw do infuzji dożylnych, zawierający filtr wewnętrzny o średnicy porów ≤0,22 m (patrz punkt 6.6). Chemioterapia pierwszego rzutu w raku jajnika Chociaż inne schematy dawkowania są obecnie w trakcie badań, zaleca się stosowanie paklitakselu w skojarzeniu z cisplatyną. Zależnie od czasu trwania wlewu dożylnego zaleca się dwie dawki paklitakselu:  dawka 175 mg/m2 pc. podawana dożylnie przez 3 godziny, a następnie cisplatyna w dawce 75 mg/m2 pc. co 3 tygodnie lub  dawka 135 mg/m2 pc. w 24-godzinnej infuzji dożylnej, a następnie cisplatyna w dawce 75 mg/m2 pc. z zachowaniem trzytygodniowej przerwy między cyklami chemioterapii (patrz punkt 5.1). Chemioterapia drugiego rzutu w raku jajnika Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc. podawana przez 3 godziny, z zachowaniem trzytygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia. Chemioterapia adjuwantowa raka piersi Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc. podawana przez 3 godziny co 3 tygodnie w czterech cyklach, po zakończeniu leczenia antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Chemioterapia pierwszego rzutu w raku piersi W leczeniu skojarzonym z doksorubicyną (50 mg/m2 pc.) paklitaksel należy podawać 24 godziny po podaniu doksorubicyny. Zalecana dawka paklitakselu wynosi 220 mg/m2 pc. podawana dożylnie przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia (patrz punkty 4.5 i 5.1). W leczeniu skojarzonym z trastuzumabem zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc., podawana dożylnie przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między cyklami chemioterapii (patrz punkt 5.1). Infuzję paklitakselu można rozpocząć następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu lub bezpośrednio po podaniu kolejnej dawki trastuzumabu, jeśli poprzednia dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana (szczegóły dotyczące dawkowania 2 DK/H/0879/001/IA/022 MRP approved version 09/2006 trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Herceptin). Chemioterapia drugiego rzutu w raku piersi Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc. podawana przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia. Leczenie zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca Zalecaną dawkę paklitakselu, wynoszącą 175 mg/m2 pc., podaje się przez 3 godziny, a następnie podaje się cisplatynę w dawce 80 mg/m2 pc., z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia. Leczenie mięsaka Kaposi’ego w przebiegu AIDS Zalecana dawka paklitakselu wynosi 100 mg/m2 pc. podawana w 3-godzinnej infuzji co 2 tygodnie. Kolejne dawki paklitakselu należy podawać w zależności od indywidualnej tolerancji leku przez pacjenta. Paklitakselu nie należy ponownie podawać dopóki liczba neutrofilów nie wyniesie 1500/mm3 (1000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego), a liczba płytek 100 000/mm3 (75 000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego). Pacjenci z ciężką neutropenią (liczba neutrofilów <500/mm3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub z ciężką neuropatią obwodową powinni w następnych cyklach leczenia otrzymywać dawkę paklitakselu zmniejszoną o 20% (o 25% u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego), patrz punkt 4.4. Pacjenci z niewydolnością wątroby: dostępne dane są niewystarczające, aby zalecić zmianę dawkowania u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie należy leczyć paklitakselem. Dzieci i młodzież Podawanie paklitakselu dzieciom w wieku poniżej 18 lat nie jest zalecane ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, zwłaszcza na makrogologlicerolu rycynooleinian (patrz punkt 4.4). Paklitaksel jest przeciwwskazany w okresie ciąży lub karmienia piersią. Paklitakselu nie należy podawać pacjentom, u których liczba neutrofilów przed leczeniem wynosiła <1500/mm3 (<1000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi'ego). W przypadku mięsaka Kaposi'ego paklitaksel jest również przeciwwskazany u pacjentów z jednocześnie występującymi ciężkimi, niekontrolowanymi zakażeniami.
Działania niepożądane
Jeśli nie podano inaczej, poniższe omówienie odnosi się do bazy danych dotyczących ogólnego bezpieczeństwa stosowania paklitakselu w monoterapii w badaniach klinicznych u 812 pacjentów z guzami litymi. Ponieważ populacja osób z mięsakiem Kaposi'ego jest bardzo szczególna, na końcu tego punktu zamieszczono osobny rozdział przygotowany na podstawie badania klinicznego przeprowadzonego u 107 pacjentów. Częstość i nasilenie działań niepożądanych, jeśli nie podano inaczej, były zasadniczo podobne u pacjentów otrzymujących paklitaksel w leczeniu raka jajnika, raka piersi lub niedrobnokomórkowego raka płuca. Żadne z obserwowanych działań toksycznych nie było jednoznacznie zależne od wieku pacjenta. Najczęściej występującym istotnym działaniem niepożądanym było zahamowanie czynności szpiku. Ciężka neutropenia (<500 komórek/mm3) występowała u 28% pacjentów, ale nie była związana z epizodami gorączkowymi. Tyko u 1% pacjentów ciężka neutropenia trwała przez ≥7 dni. Małopłytkowość notowano u 11% pacjentów. U 3% pacjentów nadir liczby płytek (<50 000/mm3) wystąpił co najmniej raz w czasie trwania badania. Niedokrwistość obserwowano u 64% pacjentów, ale w ciężkiej postaci (Hb <5 mmol/1) wystąpiła tylko u 6% pacjentów. Częstość i nasilenie niedokrwistości jest zależne od wyjściowego stężenia hemoglobiny. Wydaje się, że neurotoksyczność, głównie neuropatia obwodowa, występowała częściej i miała cięższy przebieg po podaniu dawki 175 mg/m2 pc. w 3-godzinnej infuzji (85% przypadków działania neurotoksycznego, z czego 15% ciężkiego) niż po podaniu dawki 135 mg/m2 pc. w 24-godzinnej 6 DK/H/0879/001/IA/022 MRP approved version 09/2006 infuzji (25% przypadków działania neurotoksycznego, z czego 3% ciężkiego), jeśli paklitaksel był podawany w skojarzeniu z cisplatyną. U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i pacjentek z rakiem jajnika, otrzymujących paklitaksel w 3-godzinnej infuzji, a następnie cisplatynę, stwierdza się wyraźne zwiększenie częstości ciężkiej neurotoksyczności. Neuropatia obwodowa może wystąpić już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać się wraz ze zwiększeniem ekspozycji na paklitaksel. W kilku przypadkach neuropatia obwodowa była przyczyną przerwania leczenia paklitakselem. Objawy czuciowe zwykle zmniejszały się lub ustępowały w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Neuropatie uprzednio występujące na skutek wcześniejszego leczenia nie są przeciwwskazaniem dla leczenia paklitakselem. Wykazano ponadto, że neuropatia obwodowa może się utrzymywać przez ponad 6 miesięcy od odstawienia paklitakselu. Ból stawów lub ból mięśni występował u 60% pacjentów, a u 13% był ciężki. Ciężkie reakcje nadwrażliwości z możliwością zgonu (definiowane jako niedociśnienie tętnicze wymagające leczenia, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa wymagająca leczenia rozszerzającego oskrzela lub uogólniona pokrzywka) wystąpiły u dwóch pacjentów (<l%). Lżejsze reakcje nadwrażliwości wystąpiły u 34% pacjentów (17% wszystkich cyklów leczenia). Reakcje te, głównie nagłe zaczerwienienie i wysypka, nie wymagały leczenia ani nie powodowały konieczności przerwania leczenia paklitakselem. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występujące podczas podania dożylnego mogą prowadzić do miejscowego obrzęku, bólu, rumienia i stwardnienia, a w przypadku wynaczynienia może dojść do zapalenia tkanki łącznej. Opisywano oddzielenie się skóry martwiczej i (lub) złuszczanie skóry, czasami spowodowane wynaczynieniem. Może również wystąpić odbarwienia skóry. Rzadko w miejscu poprzedniego wynaczynienia występowały nawroty miejscowych reakcji skórnych po podaniu paklitakselu w innym miejscu wkłucia. Obecnie nie jest znana specyficzna metoda leczenia reakcji po wynaczynieniu. W niektórych przypadkach reakcja w miejscu wstrzyknięcia występowała w trakcie przedłużonej infuzji lub pojawiała się z opóźnieniem od tygodnia do 10 dni. W poniższej tabeli wymieniono niezależnie od ich nasilenia, działania niepożądane związane z monoterapią paklitakselem podawanym w 3-godzinnej infuzji pacjentom z przerzutami (812 pacjentów leczonych w ramach badań klinicznych) oraz działania niepożądane z doświadczeń po wprowadzeniu paklitakselu do obrotu*. Te ostatnie można powiązać ze stosowaniem paklitakselu niezależnie od schematu leczenia. Częstość wymienionych niżej działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10 000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości działania niepożądane przedstawione zostały zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia Bardzo często: zakażenia (głównie dróg moczowych i górnych dróg pasożytnicze: oddechowych), ze zgłoszonymi przypadkami zgonów Niezbyt często: wstrząs septyczny Rzadko*: zapalenie płuc, zapalenie otrzewnej, posocznica Zaburzenia krwi i Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego, neutropenia, układu chłonnego: niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, krwawienie Rzadko*: gorączka neutropeniczna Bardzo rzadko*: ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny Zaburzenia układu Bardzo często: łagodne reakcje nadwrażliwości (głównie immunologicznego: zaczerwienienie skóry i wysypka) Niezbyt często: ciężkie reakcje nadwrażliwości wymagające leczenia (np. niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa, uogólniona pokrzywka, dreszcze, ból pleców, ból w klatce piersiowej, tachykardia, ból brzucha, ból kończyn, nadmierne pocenie się i nadciśnienie tętnicze) 7 DK/H/0879/001/IA/022 MRP approved version 09/2006 Rzadko*: reakcje anafilaktyczne Bardzo rzadko*: wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia metabolizmu Bardzo rzadko*: jadłowstręt i odżywiania: Częstość nieznana: zespół rozpadu guza* Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko*: splątanie Zaburzenia układu Bardzo często: neurotoksyczność (głównie neuropatia obwodowa)***. nerwowego: Rzadko*: neuropatia ruchowa (nieznaczne osłabienie w części dystalnej kończyn) Bardzo rzadko*: neuropatia autonomiczna (powodująca niedrożność porażenną i niedociśnienie ortostatyczne), napady drgawkowe typu grand mal, drgawki, encefalopatia, zawroty głowy, ból głowy, ataksja Zaburzenia oka: Bardzo rzadko*: zaburzenia nerwu wzrokowego i (lub) widzenia (mroczki iskrzące), zwłaszcza u pacjentów otrzymujących dawki większe niż zalecane Częstość nieznana: obrzęk plamki*, fotopsja*, męty ciała szklistego* Zaburzenia ucha i Bardzo rzadko*: ototoksyczność, utrata słuchu, szumy uszne, zawroty błędnika: głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia serca: Często: bradykardia. Niezbyt często: kardiomiopatia, bezobjawowa tachykardia komorowa, tachykardia z rytmem bliźniaczym, blok przedsionkowo-komorowy z omdleniem, zawał mięśnia sercowego Rzadko: niewydolność serca Bardzo rzadko*: migotanie przedsionków, tachykardia nadkomorowa Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często: niedociśnienie tętnicze Niezbyt często: nadciśnienie tętnicze, zakrzepica, zakrzepowe zapalenie żył Bardzo rzadko*: wstrząs Częstość nieznana: zapalenie żyły*; notowano przypadki rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC, ang. disseminated intravascular coagulation), często w związku z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową Zaburzenia układu Rzadko*: duszność, naciek opłucnej, śródmiąższowe zapalenie płuc, oddechowego, klatki zwłóknienie płuc, zator płucny, niewydolność oddechowa piersiowej i śródpiersia: Bardzo rzadko*: kaszel Zaburzenia żołądka i Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych jelit: Rzadko*: niedrożność jelit, perforacja jelit, niedokrwienne zapalenie jelit, zapalenie trzustki Bardzo rzadko*: zakrzepica krezki, rzekomobłoniaste zapalenie jelit, zapalenie przełyku, zaparcie, wodobrzusze, neutropeniczne zapalenie okrężnicy Zaburzenia wątroby i Bardzo rzadko*: martwica wątroby, encefalopatia wątrobowa (w obu dróg żółciowych: rodzajach zaburzeń zgłoszono przypadki zgonów) Zaburzenia skóry i Bardzo często: łysienie** tkanki podskórnej: Często: przemijające i łagodne zmiany paznokci i skóry Rzadko*: świąd, wysypka, rumień Bardzo rzadko*: zespół Stevensa-Johnsona, martwica naskórka, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, oddzielenie się paznokcia od łożyska (podczas leczenia pacjenci powinni stosować przeciwsłoneczną ochronę rąk i stóp) Częstość nieznana: twardzina*, zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej* Zaburzenia mięśniowo- Bardzo często: ból stawów, ból mięśni szkieletowe i tkanki Częstość nieznana: toczeń rumieniowaty układowy* łącznej: Zaburzenia ogólne i Często: reakcje w miejscu podania (w tym obrzęk miejscowy, ból, stany w miejscu podania: rumień, stwardnienie, sporadycznie w wyniku wynaczynienia może 8 DK/H/0879/001/IA/022 MRP approved version 09/2006 wystąpić zapalenie tkanki łącznej, zwłóknienie skóry i martwica skóry) Rzadko*: osłabienie, gorączka, odwodnienie, obrzęki, złe samopoczucie Badania diagnostyczne: Często: znaczne zwiększenie aktywności AspAT, znaczne zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Niezbyt często: znaczne zwiększenie stężenia bilirubiny Rzadko*: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi ** Łysienie. Łysienie o nagłym początku notowano u 87% pacjentów . U większości pacjentów, u których występuje łysienie, spodziewana jest wyraźna utrata włosów (≥50%). *** Mogą się utrzymywać ponad 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. U pacjentek z rakiem piersi, otrzymujących paklitaksel jako leczenie adjuwantowe po podaniu antracykliny z cyklofosfamidem (AC), częściej niż u pacjentek leczonych tylko AC występowała neurotoksyczność, reakcje nadwrażliwości, bóle stawów i (lub) mięśni, niedokrwistość, zakażenie, gorączka, nudności i (lub) wymioty oraz biegunka. Jednak częstość tych działań była podobna, jak w przypadku podawania paklitakselu w monoterapii, jak wyżej. Leczenie skojarzone Poniższe omówienie odnosi się do dwóch dużych badań klinicznych dotyczących chemioterapii pierwszego rzutu w raku jajnika (paklitaksel+cisplatyna: ponad 1050 pacjentek); dwóch badań III fazy, w których stosowano leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami: w jednym badaniu oceniano leczenie skojarzone z doksorubicyną (paklitaksel+doksorubicyna: 267 pacjentek), a w drugim z trastuzumabem (zaplanowana analiza podgrupy paklitaksel+trastuzumab: 188 pacjentek) oraz dwóch badań III fazy u pacjentów w zaawansowanym stadium niedrobnokomórkowego raka płuca (paklitaksel+cisplatyna: ponad 360 pacjentów), patrz punkt 5.1. Gdy w ramach chemioterapii pierwszego rzutu paklitaksel podawany był pacjentkom z rakiem jajnika w 3-godzinnej infuzji poprzedzającej podanie cisplatyny, działania neurotoksyczne, bóle stawów i (lub) mięśni oraz reakcje nadwrażliwości występowały częściej i miały cięższy przebieg niż u pacjentek leczonych cyklofosfamidem, a następnie cisplatyną. Okazało się, że zahamowanie czynności szpiku występowało rzadziej i miało lżejszy przebieg po podaniu paklitakselu w 3-godzinnej infuzji poprzedzającej podanie cisplatyny niż po podaniu cyklofosfamidu, a następnie cisplatyny. W przypadku chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami objawy takie, jak neutropenia, niedokrwistość, neuropatia obwodowa, bóle stawów i (lub) bóle mięśniowe, osłabienie, gorączka i biegunka występowały częściej i miały cięższy przebieg, jeśli paklitaksel (220 mg/m2 pc.) podawany był w 3-godzinnej infuzji 24 godziny po podaniu doksorubicyny (50 mg/m2 pc) w porównaniu ze standardowym leczeniem w schemacie FAC (5-FU 500 mg/m2 pc., doksorubicyna 50 mg/m2 pc., cyklofosfamid 500 mg/m2 pc.). Wydaje się, że nudności i wymioty występują rzadziej i są łagodniejsze po zastosowaniu leczenia skojarzonego paklitakselem (220 mg/m2 pc.) z doksorubicyna (50 mg/m2 pc.) w porównaniu ze standardowym schematem FAC. Podanie kortykosteroidów mogło przyczynić się do zmniejszenia częstości oraz nasilenia nudności i wymiotów u pacjentek otrzymujących paklitaksel z doksorubicyną. W przypadku, gdy paklitaksel podawany był w 3-godzinnej infuzji w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu pierwszego rzutu w raku piersi z przerzutami, następujące działania niepożądane (niezależnie od ich związku z paklitakselem lub trastuzumabem) zgłaszano częściej niż po podaniu paklitakselu w monoterapii: niewydolność serca (8% wobec 1%), zakażenie (46% wobec 27 %), dreszcze (42% wobec 4%), gorączka (47% wobec 23%), kaszel (42% wobec 22%), wysypka (39% wobec 18%), bóle stawów (37% wobec 21%), tachykardia (12% wobec 4%), biegunka (45% wobec 30 %), wzmożone napięcie (11% wobec 3%), krwawienie z nosa (18% wobec 4%), trądzik (11% wobec 3%), opryszczka (12% wobec 3%), przypadkowe urazy (13% wobec 3%), bezsenność (25% wobec 13%), zapalenie błony śluzowej nosa (22% wobec 5%), zapalenie zatok (21% wobec 7%) i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (7% wobec 1%). Niektóre z tych różnic mogą wynikać ze zwiększonej liczby oraz czasu trwania cyklów leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem w porównaniu z czasem trwania monoterapii paklitakselem. Ciężkie zdarzenia 9 DK/H/0879/001/IA/022 MRP approved version 09/2006 zgłaszano z podobną częstością podczas skojarzonego podawania paklitakselu z trastuzumabem i podczas podawania paklitakselu w monoterapii. U 15% pacjentek z rakiem piersi z przerzutami otrzymujących doksorubicynę w skojarzeniu z paklitakselem opisywano zaburzenia kurczliwości serca (≥20% zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory) w porównaniu z 10% pacjentek leczonych według standardowego schematu FAC. Zastoinowa niewydolność serca występowała u <1% pacjentek w obu ramionach: paklitakselu z doksorubicyną i standardowego schematu FAC. Podawanie trastuzumabu w skojarzeniu z paklitakselem pacjentkom leczonym wcześniej antracyklinami powodowało zwiększenie częstości i stopnia nasilenia zaburzeń czynności serca w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi paklitaksel w monoterapii (klasa I/II wg NYHA 10% wobec 0%; klasa III/IV wg NYHA 2% wobec 1%) i rzadko prowadziło do zgonu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu). We wszystkich przypadkach, oprócz rzadkich przypadków zgonu, pacjentki odpowiadały na właściwe leczenie. Popromienne zapalenie płuc opisywano u pacjentów otrzymujących paklitaksel w skojarzeniu z napromienianiem. Mięsak Kaposi’ego w przebiegu AIDS Na podstawie badania klinicznego z udziałem 107 pacjentów stwierdzono, że częstość i nasilenie działań niepożądanych (poza dotyczącymi układu krwiotwórczego i wątroby, patrz niżej) u pacjentów z mięsakiem Kasposi’ego i u pacjentów otrzymujących paklitaksel w monoterapii innych guzów litych były zazwyczaj podobne. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego było głównym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę produktu. Najważniejszym hematologicznym działaniem toksycznym jest neutropenia. Ciężka neutropenia (<500 komórek/mm3) wystąpiła u 20% pacjentów podczas pierwszego cyklu leczenia. W trakcie całego okresu leczenia ciężką neutropenię obserwowano u 39% pacjentów. Neutropenia trwała przez >7 dni u 41% pacjentów, a przez 30 do 35 dni u 8% pacjentów. U wszystkich obserwowanych pacjentów ustąpiła w ciągu 35 dni. Neutropenia o 4. stopniu nasilenia, trwająca co najmniej 7 dni, występowała u 22% pacjentów. Gorączkę neutropeniczną związaną z podaniem paklitakselu zgłaszano u 14% pacjentów i w 1,3% cyklów leczenia. Podczas podawania paklitakselu wystąpiły 3 zakończone zgonem przypadki posocznicy (2,8%), związanej ze stosowaniem produktu leczniczego. Małopłytkowość obserwowano u 50% pacjentów, a ciężkiego stopnia (<50 000 komórek/mm3) u 9%. Tylko u 14% pacjentów liczba płytek zmniejszyła się do wartości poniżej 75 000 komórek/mm3 co najmniej raz w trakcie leczenia. Epizody krwawień związane z podawaniem paklitakselu zgłaszano u mniej niż 3% pacjentów i były one miejscowe. Niedokrwistość (Hb <11 g/dl) obserwowano u 61% pacjentów, a ciężką niedokrwistość (Hb <8 g/dl) u 10% chorych. Przetoczenie erytrocytów było konieczne u 21% pacjentów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Wśród pacjentów (>50% leczonych inhibitorami proteazy) z prawidłowymi wyjściowymi parametrami czynności wątroby, u 28% stwierdzono zwiększenie stężenia bilirubiny, u 43% zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i u 44% zwiększenie aktywności AspAT. Zwiększenie wartości każdego z tych parametrów było poważne w 1% przypadków. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa 10 DK/H/0879/001/IA/022 MRP approved version 09/2006 tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Nie wykazano, aby paklitaksel zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak pamiętać, że Paclitaxel-Ebewe zawiera alkohol (patrz punkty 4.4 i 6.1).
Interakcje
Premedykacja cymetydyną nie wpływa na klirens paklitakselu. W chemioterapii pierwszego rzutu w raku jajnika zaleca się podawanie paklitakselu przed cisplatyną. Jeśli paklitaksel jest podany przed cisplatyną, jego profil bezpieczeństwa jest zgodny z profilem opisywanym po podaniu paklitakselu w monoterapii. Gdy paklitakselu podawano po cisplatynie, u pacjentów występowało silniejsze zahamowanie czynności szpiku kostnego i klirens paklitakselu zmniejszał się o około 20%. U pacjentek leczonych paklitakselem i cisplatyną ryzyko niewydolności nerek może być większe niż u pacjentek z nowotworami narządu rodnego leczonych samą cisplatyną. W leczeniu początkowym raka piersi z przerzutami paklitaksel należy podawać 24 godziny po podaniu doksorubicyny, gdyż eliminacja doksorubicyny i jej czynnych metabolitów może być zmniejszona w przypadku podawania obu leków w krótkim odstępie czasu (patrz punkt 5.2). Metabolizm paklitakselu jest częściowo katalizowany przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450. Dlatego, w razie braku badań interakcji farmakokinetycznych między lekami, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu z lekami, które hamują aktywność CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybicze, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir i nelfinawir), gdyż większa ekspozycja na paklitaksel może nasilić jego toksyczność. Nie zaleca się podawania paklitakselu razem z lekami, które pobudzają aktywność CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina), gdyż mniejszy ogólnoustrojowy wpływ paklitakselu może zmniejszyć jego skuteczność. Badania przeprowadzone u pacjentów z mięsakiem Kaposi'ego, którzy otrzymywali jednocześnie 5 DK/H/0879/001/IA/022 MRP approved version 09/2006 wiele innych leków, sugerują, że ogólnoustrojowy klirens paklitakselu jest znacząco mniejszy w obecności nelfinawiru i rytonawiru, ale nie indynawiru. Dostępne dane dotyczące interakcji z innymi inhibitorami proteazy są niewystarczające. W związku z tym paklitaksel należy podawać z ostrożnością pacjentom otrzymującym inhibitory proteazy, jako jednoczesne leczenie.
Ostrzeżenia
Paklitaksel należy podawać pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w prowadzeniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, należy zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu podtrzymującego czynności życiowe. Ze względu na możliwość wynaczynienia zaleca się uważne kontrolowanie miejsca wkłucia, czy nie występują objawy przesączania produktu leczniczego podczas infuzji. Przed podaniem paklitakselu pacjenci muszą otrzymać wstępne leczenie kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi i antagonistami receptorów H2 (patrz punkt 4.2). 3 DK/H/0879/001/IA/022 MRP approved version 09/2006 W razie leczenia skojarzonego z cisplatyną, paklitaksel należy podawać przed cisplatyną (patrz punkt
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania paklitakselu u kobiet w ciąży. Wykazano, że paklitaksel ma właściwości embrio- i fetotoksyczne u królików oraz zmniejsza płodność u szczurów. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, paklitaksel podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Dlatego paklitakselu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Kobietom w wieku rozrodczym leczonym paklitakselem należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę w czasie leczenia i aby w razie zajścia w ciążę niezwłocznie poinformowały o tym lekarza prowadzącego. Karmienie piersią Stosowanie paklitakselu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka kobiecego. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia paklitakselem. Płodność Pacjenci (kobiety i mężczyźni) w wieku rozrodczym i (lub) ich partnerzy powinni stosować antykoncepcję przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem pacjenci powinni zasięgnąć porady na temat możliwości zamrożenia nasienia ze względu na możliwość niepłodności.
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dożylnym paklitaksel wykazuje dwufazowe zmniejszenie stężenia w osoczu. Właściwości farmakokinetyczne paklitakselu ustalano po podaniu dawek 135 mg/m2 pc. i 175 mg/m2 pc. w infuzjach trwających 3 i 24 godziny. Oszacowany średni końcowy okres półtrwania obejmował zakres od 3,0 do 52,7 godziny, a średnie, wartości klirensu całkowitego, na podstawie analizy niekompartmentowej, mieściły się w zakresie od 11,6 do 24,0 l/h/m2 pc. Wydaje się, że całkowity klirens paklitakselu zmniejsza się w przypadku większych stężeń paklitakselu w osoczu. Średnia wartość objętości dystrybucji paklitakselu w stanie stacjonarnym wynosiła od 198 do 688 l/m2 pc., co wskazuje na dużą dystrybucję do przestrzeni pozanaczyniowej i (lub) silne wiązanie z tkankami. Podanie rosnących dawek paklitakselu w trzygodzinnej infuzji prowadziło do nieliniowej farmakokinetyki leku. Zwiększenie dawki o 30% (od 135 mg/m2 pc. do 175 mg/m2 pc.) powodowało zwiększenie wartości Cmax i AUC0-∞ odpowiednio o 75% i 81%. Po dożylnym podaniu paklitakselu w dawce 100 mg/m2 pc. w 3-godzinnej infuzji 19 pacjentom z KS, średnia wartość Cmax wynosiła 1,530 ng/ml (zakres 761-2,860 ng/ml), a średnia wartość AUC wynosiła 5,619 ng x h/ml (zakres 2,609-9,428 ng x h/ml). Klirens wynosił 20,6 l/h/m2 pc. (zakres 11-38), a objętość dystrybucji wynosiła 291 1/m2 pc. (zakres 121-638). Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił średnio 23,7 godziny (zakres 12-33). 13 DK/H/0879/001/IA/022 MRP approved version 09/2006 Różnice osobnicze w ogólnoustrojowej ekspozycji na paklitaksel były minimalne. Nie było dowodów kumulacji paklitakselu podawanego po wielokrotnych cyklach leczenia. Badania in vitro wykazały, że u ludzi 89-98% leku związane jest z białkami surowicy. Obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami. Dystrybucja i metabolizm paklitakselu u ludzi nie zostały w pełni poznane. Średnie wartości skumulowanego odzysku leku wydalanego w niezmienionej postaci w moczu wynoszą od 1,3 do 12,6% podanej dawki, co wskazuje na znaczny klirens pozanerkowy. Głównymi mechanizmami eliminacji paklitakselu mogą być metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią. Wydaje się, że paklitaksel jest metabolizowany głównie z udziałem enzymów układu cytochromu P450. Po podaniu znakowanego izotopem paklitakselu, średnio 26%, 2% i 6% radioaktywnego związku wydalane było z kałem w postaci, odpowiednio, 6-alfa-hydroksypaklitakselu, 3'-p-hydroksypaklitakselu i 6-alfa-3'-p- dihydroksypaklitakselu. Powstawanie tych hydroksylowanych metabolitów katalizowane jest, odpowiednio, przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 i przez obydwa. Nie badano formalnie wpływu zaburzeń czynności nerek lub wątroby na wydalanie paklitakselu podanego w 3-godzinnej infuzji. Wartości parametrów farmakokinetycznych u jednego pacjenta poddawanego hemodializie, który otrzymywał paklitaksel w dawce 135 mg/m2 pc. w 3-godzinnej infuzji mieściły się w przedziale określonym dla pacjentów niedializowanych. W badaniach klinicznych, w których podawano jednocześnie paklitaksel i doksorubicynę, dystrybucja oraz eliminacja doksorubicyny i jej metabolitów były wydłużone. Całkowita ekspozycja na doksorubicynę była o 30% większa, gdy paklitaksel był podawany bezpośrednio po doksorubicynie niż gdy leki podawano w odstępie 24 godzin. Przed podaniem paklitakselu w skojarzeniu z cisplatyną, doksorubicyną lub trastuzumabem należy zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego każdego z tych leków, w celu uzyskania informacji dotyczących stosowania tych produktów leczniczych.
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe (taksany) Kod ATC: L01CD01 Paklitaksel jest lekiem o działaniu antagonistycznym wobec mikrotubuli, który wspomaga powstawanie mikrotubuli z dimerów tubuliny i stabilizuje mikrotubule przez zapobieganie depolimeryzacji. Stabilizacja powoduje zahamowanie prawidłowej, dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubuli, która jest niezbędna dla zasadniczych funkcji interfazy i podziału mitotycznego komórki. Ponadto paklitaksel powoduje tworzenie nieprawidłowych agregatów lub pęczków mikrotubuli przez cykl życiowy komórki oraz licznych gwiazd mikrotubuli w trakcie mitozy. Rak jajnika Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność paklitakselu w leczeniu pierwszego rzutu w raku jajnika oceniano w dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (w porównaniu z leczeniem skojarzonym cyklofosfamidem w dawce 750 mg/m2 pc. z cisplatyną w dawce 75 mg/m2 pc.). W badaniu Intergroup (BMS CA139-209) ponad 650 pacjentek z pierwotnym rakiem jajnika (o stopniu zaawansowania IIb-c, III lub IV) otrzymało maksymalnie 9 cyklów leczenia obejmujących paklitaksel (w dawce 175 mg/m2 pc. w 3-godzinnej infuzji), następnie cisplatynę (75 mg/m2 pc.) lub leczenie stanowiące kontrolę. W drugim dużym badaniu (GOG 11 l/BMS CA139-022) oceniano wynik zastosowania maksymalnie 6 cyklów leczenia paklitakselem (w dawce 135 mg/m2 pc., w 24-godzinnej infuzji) poprzedzającym podanie cisplatyny (75 mg/m2 pc.) lub leczenia kontrolnego u ponad 400 pacjentek z pierwotnym rakiem jajnika (stopień III/IV) i resztkowym nowotworem >1 cm po laparotomii etapowej lub z przerzutami odległymi. Chociaż nie porównywano ze sobą bezpośrednio dwóch różnych sposobów dawkowania paklitakselu, to w obydwu badaniach u pacjentek leczonych paklitakselem w skojarzeniu z cisplatyną uzyskano znacząco większy odsetek odpowiedzi na leczenie, dłuższy czas do progresji choroby i dłuższy okres przeżycia w porównaniu z leczeniem standardowym. U pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika otrzymujących paklitaksel w 3-godzinnej infuzji i cisplatynę częściej obserwowano objawy neurotoksyczności, bóle stawów i (lub) mięśni, lecz rzadziej zahamowanie czynności szpiku w porównaniu z pacjentkami, które otrzymały cyklofosfamid z cisplatyną. Rak piersi W leczeniu adjuwantowym raka piersi 3121 pacjentek z dodatnim wynikiem badania węzłów chłonnych otrzymywało leczenie adjuwantowe paklitakselem lub nie otrzymywało chemioterapii po podaniu czterech cyklów leczenia doksorubicyną i cyklofosfamidem (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Mediana czasu obserwacji następczej wynosiła 69 miesięcy. U pacjentek otrzymujących paklitaksel nastąpiło znaczące zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 18% (p=0,0014) i znaczące zmniejszenie ryzyka zgonu o 19% (p=0,0044) w porównaniu do pacjentek otrzymujących tylko leczenie AC. Analizy retrospektywne wykazały korzyści z leczenia dla pacjentek we wszystkich podgrupach. U pacjentek, których status receptorowy guza był ujemny lub nieznany, zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 28% (95% przedział ufności: 0,59-0,86). W podgrupie pacjentek 11 DK/H/0879/001/IA/022 MRP approved version 09/2006 z dodatnim receptorem guza, zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 9% (95% przedział ufności: 0,78-1,07). Jednak plan badania nie obejmował oceny skutków przedłużonego leczenia AC ponad 4 cykle. Na podstawie wyników tylko tego badania nie można wykluczyć, że obserwowane wyniki mogą być częściowo spowodowane różnym czasem trwania chemioterapii w obu ramionach badania (AC: 4 cykle; AC + paklitaksel: 8 cyklów). Z tego względu adjuwantowe leczenie paklitakselem należy traktować jako alternatywę dla przedłużonego leczenia AC. W drugim dużym, podobnie zaprojektowanym badaniu klinicznym, dotyczącym adjuwantowego leczenia raka piersi u pacjentek z dodatnim wynikiem badania węzłów chłonnych, 3060 pacjentek po leczeniu czterema cyklami AC (NSABP B-28, BMS CA139-270) przydzielono losowo do grupy otrzymującej 4 cykle leczenia paklitakselem w większej dawce (225 mg/m2 pc.) lub nieotrzymującej leczenia paklitakselem. Podczas obserwacji po zakończeniu badania, która trwała średnio (mediana) 64 miesiące, u pacjentek otrzymujących paklitaksel stwierdzono znaczące zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 17% (p=0,006) w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tylko leczenie AC; leczenie paklitakselem wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 7% (95% przedział ufności: 0,78-1,12). Analizy wyników we wszystkich podgrupach wykazały przewagę leczenia paklitakselem. W badaniu tym u pacjentek z dodatnim hormonalnym receptorem guza zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 23% (95% przedział ufności: 0,6-0,92); u pacjentek z ujemnym receptorem hormonalnym guza zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 10% (95% przedział ufności: 0,7-1,11). W leczeniu pierwszego rzutu w raku piersi z przerzutami skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu oceniano w dwóch kluczowych, randomizowanych i kontrolowanych, otwartych badaniach III fazy.  W pierwszym badaniu (BMS CA139-278) porównywano leczenie skojarzone doksorubicyną podawaną w bolusie (50 mg/m2 pc.) i paklitakselem (220 mg/m2 pc. w 3-godzinnej infuzji) podawanym po 24 godzinach (AT) ze standardowym schematem leczenia FAC (5-FU 500 mg/m2 pc., doksorubicyna 50 mg/m2 pc., cyklofosfamid 500 mg/m2 pc.); oba schematy leczenia były podawane co 3 tygodnie przez 8 cyklów. Do tego randomizowanego badania włączono 267 pacjentki z rakiem piersi z przerzutami, które nie otrzymywały uprzednio chemioterapii lub otrzymywały jako leczenie adjuwantowe chemioterapię bez antracykliny. Wyniki wykazały znaczącą różnicę w czasie do wystąpienia progresji choroby u pacjentek otrzymujących leczenie AT w porównaniu z pacjentkami leczonymi schematem FAC (8,2 w porównaniu do 6,2 miesiąca; p=0,029). Mediana okresu przeżycia była większa w grupie otrzymującej paklitaksel z doksorubicyną w porównaniu z grupą otrzymującą FAC (23,0 w porównaniu z 18,3 miesiąca; p=0,004). W ramieniu AT i FAC odpowiednio 44% i 48% pacjentek poddano po zakończeniu leczenia chemioterapii z zastosowaniem taksanów, odpowiednio w 7% i 50% przypadków. Całkowity odsetek odpowiedzi był również znacząco większy w ramieniu AT w porównaniu z ramieniem FAC (68% wobec 55%). Pełną odpowiedź na leczenie stwierdzono u 19% pacjentek otrzymujących paklitaksel z doksorubicyną w porównaniu z 8% pacjentek leczonych według schematu FAC. Wszystkie wyniki dotyczące skuteczności leczenia zostały następnie potwierdzone przez niezależną, zaślepioną analizę.  W drugim, kluczowym badaniu skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonego stosowania paklitakselu z produktem Herceptin były oceniane jako planowa analiza podgrup pacjentów (z rakiem piersi z przerzutami, otrzymujących uprzednio adjuwantowe leczenie antracyklinami) z badania HO648g. Nie dowiedziono skuteczności leczenia produktem Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej adjuwantowego leczenia antracyklinami. U 188 pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i nadmierną ekspresją antygenu HER2 (2+ lub 3+ oznaczane w badaniu immunohistochemicznym), leczonych uprzednio antracyklinami porównywano leczenie skojarzone trastuzumabem (dawka nasycająca 4 mg/kg mc, a następnie 2 mg/kg mc./tydzień) z paklitakselem (175 mg/m2 pc.), podawanym w 3-godzinnej infuzji co 3 tygodnie do monoterapii paklitakselem (175 mg/m2 pc.), podawanym w 3-godzinnej infuzji co 3 tygodnie. Paklitaksel podawano w 3-godzinnej infuzji co 3 tygodnie przez co najmniej 6 cyklów leczenia, podczas gdy trastuzumab podawano raz w tygodniu, aż do wystąpienia progresji choroby. Badanie wykazało istotną korzyść z leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem w porównaniu do paklitakselu stosowanego w monoterapii w kategoriach czasu 12 DK/H/0879/001/IA/022 MRP approved version 09/2006 do wystąpienia progresji choroby (6,9 wobec 3,0 miesięcy), współczynnika odpowiedzi (41% wobec 17%) i czasu trwania odpowiedzi klinicznej (10,5 wobec 4,5 miesiąca). Najważniejszym działaniem toksycznym obserwowanym podczas leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem były zaburzenia czynności serca (patrz punkt 4.8). Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca Skuteczność paklitakselu (175 mg/m2 pc.) podawanego przed cisplatyną (80 mg/m2 pc.) w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca oceniano w dwóch badaniach III fazy (367 pacjentów, u których stosowano schemat leczenia obejmujący paklitaksel). Oba badania były randomizowane: w jednym grupa porównawcza otrzymywała cisplatynę w dawce 100 mg/m2 pc., a w drugim tenipozyd w dawce 100 mg/m2 pc. przed cisplatyną w dawce 80 mg/m2 pc. (367 pacjentów w grupie porównawczej). Wyniki obu badań były podobne. W odniesieniu do głównego wyniku badania, jakim była śmiertelność, nie stwierdzono istotnych różnic między porównywanymi schematami (mediany czasu przeżycia w schematach leczenia zawierających paklitaksel wynosiły 8,1 i 9,5 miesiąca, a w grupach porównawczych 8,6 i 9,9 miesiąca). Podobnie, nie było różnic w okresie przeżycia bez postępu choroby między badanymi schematami leczenia. Obserwowano natomiast znaczącą korzyść w kategorii czasu odpowiedzi klinicznej na stosowane leczenie. Ocena jakości życia wykazała, że korzystniejsze działanie w odniesieniu do utraty apetytu mają schematy leczenia zawierające paklitaksel. Dowiedziono jednak, że schemat ten jest mniej korzystny w odniesieniu do neuropatii obwodowej (p<0,008). Zaawansowany mięsak Kaposi'ego w przebiegu AIDS Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu u pacjentów z zaawansowanym mięsakiem Kaposi'ego w przebiegu AIDS, uprzednio leczonych ogólnoustrojową chemioterapią, oceniano w badaniu bez grupy kontrolnej. Za pierwszorzędowy punkt końcowy badania przyjęto najlepszą odpowiedź kliniczną guza. Spośród 107 pacjentów 63 uznano za opornych na liposomalne postaci antracyklin. Tę podgrupę uznano za główną populację do oceny skuteczność leczenia. U pacjentów opornych na liposomalne antracykliny ogólny współczynnik skuteczności (całkowita/częściowa odpowiedź na leczenie) po 15 cyklach leczenia wynosił 57% (przedział ufności: 44-70%). Ponad 50% odpowiedzi na leczenie widocznych było po pierwszych 3 cyklach leczenia. U pacjentów opornych na liposomalne postaci antracyklin odsetek odpowiedzi na leczenie był porównywalny do obserwowanego u pacjentów, którzy nigdy nie otrzymywali inhibitora proteazy (55,6%) oraz do pacjentów, którzy go otrzymali co najmniej 2 miesiące przed podaniem paklitakselu (60,9%). Mediana czasu do progresji choroby u pacjentów opornych na liposomalne antracykliny wynosił 468 dni (95% przedział ufności od 257 do nieocenialnego). Mediana przeżycia nie była możliwa do obliczenia, ale dolna granica 95% przedziału ufności wynosiła w tej grupie 617 dni.
Przedawkowanie
Nie jest znana odtrutka w przypadku przedawkowania paklitakselu. W razie przedawkowania pacjenta należy uważnie monitorować. Sposób leczenia należy uzależnić od głównych przewidywanych działań toksycznych, do których należy zahamowanie czynności szpiku kostnego, neuropatia obwodowa i zapalenie błon śluzowych. Przedawkowanie u dzieci i młodzieży może wiązać się z ostrym zatruciem etanolem.
Ulotka
Pobierz
Dostępne jako preparat:
Dostępne w opakowaniach:
    Pytania dotyczące leku:

    Co wchodzi w skład leku Paclitaxel-Ebewe?

    1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 6 mg paklitakselu (Paclitaxelum). Każda 5 ml fiolka zawiera 30 mg paklitakselu. Każda 16,7 ml fiolka zawiera 100 mg paklitakselu. Każda 25 ml fiolka zawiera 150 mg paklitakselu. Każda 50 ml fiolka zawiera 300 mg paklitakselu. Każda 100 ml fiolka zawiera 600 mg paklitakselu Substancje pomocnicze o znanym działaniu: polioksyetylowany olej rycynowy (makrogologlicerolu rycynooleinian): 522,4 mg/ml, etanol bezwodny: 401,7 mg/ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

    Jakie są wskazania do stosowania leku Paclitaxel-Ebewe?

    Rak jajnika: Paklitaksel jest wskazany w leczeniu skojarzonym z cisplatyną w chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika lub resztkowym nowotworem (>1 cm), po wcześniejszej laparotomii. Paklitaksel jest wskazany w chemioterapii drugiego rzutu w leczeniu raka jajnika z przerzutami, gdy standardowe leczenie schematami zawierającymi platynę okazało się nieskuteczne. Rak piersi: W leczeniu adjuwantowym paklitaksel jest wskazany u pacjentów z przerzutami do węzłów chłonnych po terapii antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Leczenie adjuwantowe paklitakselem należy uważać za alternatywę dla przedłużonej terapii AC. Paklitaksel jest wskazany do początkowego leczenia miejscowego zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami, zarówno w skojarzeniu z antracykliną u pacjentów, u których można zastosować leczenie antracykliną lub w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów ze zwiększoną ekspresją receptora HER-2 na poziomie 3+ oznaczonym metodą immunohistochemiczną, u których leczenie antracykliną nie jest odpowiednie (patrz punkty 4.4 i 5.1). W monoterapii, paklitaksel jest wskazany w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których standardowe leczenie schematami zawierającymi antracyklinę okazało się nieskuteczne lub jest nieodpowiednie. Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca: Paklitaksel w leczeniu skojarzonym z cisplatyną 1 DK/H/0879/001/IA/022 MRP approved version 09/2006 jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (ang. non-small cell lung carcinoma, NSCLC) u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego dającego potencjalną szansę na wyleczenie i (lub) do radioterapii. Mięsak Kaposi’ego w przebiegu AIDS: Paklitaksel jest wskazany w leczeniu zaawansowanego mięsaka Kaposi’ego (ang. Kaposi’s sarkoma, KS) w przebiegu AIDS u pacjentów, u których wcześniejsze leczenie antracykliną liposomalną okazało się nieskuteczne. Ograniczona ilość danych potwierdza skuteczność produktu leczniczego w tym wskazaniu, a podsumowanie istotnych badań przedstawiono w punkcie 5.1.

    Jak często zażywać lek Paclitaxel-Ebewe?

    Przed podaniem produktu Paclitaxel-Ebewe u wszystkich pacjentów należy zastosować premedykację obejmującą kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe i antagonistów receptorów H2, np.: Czas podania przed zastosowaniem Lek Dawka produktu Paclitaxel-Ebewe Deksametazon 20 mg doustnie* lub dożylnie Doustnie: około 12 i 6 godzin lub dożylnie: 30 do 60 minut Difenhydramina** 50 mg dożylnie 30 do 60 minut Cymetydyna lub 300 mg dożylnie lub 30 do 60 minut ranitydyna 50 mg dożylnie * 8 do 20 mg u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego ** lub równoważny lek przeciwhistaminowy, np. chlorofeniramina Produkt Paclitaxel-Ebewe należy podawać przez zestaw do infuzji dożylnych, zawierający filtr wewnętrzny o średnicy porów ≤0,22 m (patrz punkt 6.6). Chemioterapia pierwszego rzutu w raku jajnika Chociaż inne schematy dawkowania są obecnie w trakcie badań, zaleca się stosowanie paklitakselu w skojarzeniu z cisplatyną. Zależnie od czasu trwania wlewu dożylnego zaleca się dwie dawki paklitakselu:  dawka 175 mg/m2 pc. podawana dożylnie przez 3 godziny, a następnie cisplatyna w dawce 75 mg/m2 pc. co 3 tygodnie lub  dawka 135 mg/m2 pc. w 24-godzinnej infuzji dożylnej, a następnie cisplatyna w dawce 75 mg/m2 pc. z zachowaniem trzytygodniowej przerwy między cyklami chemioterapii (patrz punkt 5.1). Chemioterapia drugiego rzutu w raku jajnika Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc. podawana przez 3 godziny, z zachowaniem trzytygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia. Chemioterapia adjuwantowa raka piersi Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc. podawana przez 3 godziny co 3 tygodnie w czterech cyklach, po zakończeniu leczenia antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Chemioterapia pierwszego rzutu w raku piersi W leczeniu skojarzonym z doksorubicyną (50 mg/m2 pc.) paklitaksel należy podawać 24 godziny po podaniu doksorubicyny. Zalecana dawka paklitakselu wynosi 220 mg/m2 pc. podawana dożylnie przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia (patrz punkty 4.5 i 5.1). W leczeniu skojarzonym z trastuzumabem zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc., podawana dożylnie przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między cyklami chemioterapii (patrz punkt 5.1). Infuzję paklitakselu można rozpocząć następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu lub bezpośrednio po podaniu kolejnej dawki trastuzumabu, jeśli poprzednia dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana (szczegóły dotyczące dawkowania 2 DK/H/0879/001/IA/022 MRP approved version 09/2006 trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Herceptin). Chemioterapia drugiego rzutu w raku piersi Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc. podawana przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia. Leczenie zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca Zalecaną dawkę paklitakselu, wynoszącą 175 mg/m2 pc., podaje się przez 3 godziny, a następnie podaje się cisplatynę w dawce 80 mg/m2 pc., z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia. Leczenie mięsaka Kaposi’ego w przebiegu AIDS Zalecana dawka paklitakselu wynosi 100 mg/m2 pc. podawana w 3-godzinnej infuzji co 2 tygodnie. Kolejne dawki paklitakselu należy podawać w zależności od indywidualnej tolerancji leku przez pacjenta. Paklitakselu nie należy ponownie podawać dopóki liczba neutrofilów nie wyniesie 1500/mm3 (1000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego), a liczba płytek 100 000/mm3 (75 000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego). Pacjenci z ciężką neutropenią (liczba neutrofilów <500/mm3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub z ciężką neuropatią obwodową powinni w następnych cyklach leczenia otrzymywać dawkę paklitakselu zmniejszoną o 20% (o 25% u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego), patrz punkt 4.4. Pacjenci z niewydolnością wątroby: dostępne dane są niewystarczające, aby zalecić zmianę dawkowania u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie należy leczyć paklitakselem. Dzieci i młodzież Podawanie paklitakselu dzieciom w wieku poniżej 18 lat nie jest zalecane ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

    Kiedy nie przyjmować leku Paclitaxel-Ebewe?

    Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, zwłaszcza na makrogologlicerolu rycynooleinian (patrz punkt 4.4). Paklitaksel jest przeciwwskazany w okresie ciąży lub karmienia piersią. Paklitakselu nie należy podawać pacjentom, u których liczba neutrofilów przed leczeniem wynosiła <1500/mm3 (<1000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi'ego). W przypadku mięsaka Kaposi'ego paklitaksel jest również przeciwwskazany u pacjentów z jednocześnie występującymi ciężkimi, niekontrolowanymi zakażeniami.

    Kiedy nie powinno się stosować leku Paclitaxel-Ebewe?

    Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, zwłaszcza na makrogologlicerolu rycynooleinian (patrz punkt 4.4). Paklitaksel jest przeciwwskazany w okresie ciąży lub karmienia piersią. Paklitakselu nie należy podawać pacjentom, u których liczba neutrofilów przed leczeniem wynosiła <1500/mm3 (<1000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi'ego). W przypadku mięsaka Kaposi'ego paklitaksel jest również przeciwwskazany u pacjentów z jednocześnie występującymi ciężkimi, niekontrolowanymi zakażeniami.

    Jakie są działania niepożądane leku Paclitaxel-Ebewe?

    Jeśli nie podano inaczej, poniższe omówienie odnosi się do bazy danych dotyczących ogólnego bezpieczeństwa stosowania paklitakselu w monoterapii w badaniach klinicznych u 812 pacjentów z guzami litymi. Ponieważ populacja osób z mięsakiem Kaposi'ego jest bardzo szczególna, na końcu tego punktu zamieszczono osobny rozdział przygotowany na podstawie badania klinicznego przeprowadzonego u 107 pacjentów. Częstość i nasilenie działań niepożądanych, jeśli nie podano inaczej, były zasadniczo podobne u pacjentów otrzymujących paklitaksel w leczeniu raka jajnika, raka piersi lub niedrobnokomórkowego raka płuca. Żadne z obserwowanych działań toksycznych nie było jednoznacznie zależne od wieku pacjenta. Najczęściej występującym istotnym działaniem niepożądanym było zahamowanie czynności szpiku. Ciężka neutropenia (<500 komórek/mm3) występowała u 28% pacjentów, ale nie była związana z epizodami gorączkowymi. Tyko u 1% pacjentów ciężka neutropenia trwała przez ≥7 dni. Małopłytkowość notowano u 11% pacjentów. U 3% pacjentów nadir liczby płytek (<50 000/mm3) wystąpił co najmniej raz w czasie trwania badania. Niedokrwistość obserwowano u 64% pacjentów, ale w ciężkiej postaci (Hb <5 mmol/1) wystąpiła tylko u 6% pacjentów. Częstość i nasilenie niedokrwistości jest zależne od wyjściowego stężenia hemoglobiny. Wydaje się, że neurotoksyczność, głównie neuropatia obwodowa, występowała częściej i miała cięższy przebieg po podaniu dawki 175 mg/m2 pc. w 3-godzinnej infuzji (85% przypadków działania neurotoksycznego, z czego 15% ciężkiego) niż po podaniu dawki 135 mg/m2 pc. w 24-godzinnej 6 DK/H/0879/001/IA/022 MRP approved version 09/2006 infuzji (25% przypadków działania neurotoksycznego, z czego 3% ciężkiego), jeśli paklitaksel był podawany w skojarzeniu z cisplatyną. U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i pacjentek z rakiem jajnika, otrzymujących paklitaksel w 3-godzinnej infuzji, a następnie cisplatynę, stwierdza się wyraźne zwiększenie częstości ciężkiej neurotoksyczności. Neuropatia obwodowa może wystąpić już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać się wraz ze zwiększeniem ekspozycji na paklitaksel. W kilku przypadkach neuropatia obwodowa była przyczyną przerwania leczenia paklitakselem. Objawy czuciowe zwykle zmniejszały się lub ustępowały w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Neuropatie uprzednio występujące na skutek wcześniejszego leczenia nie są przeciwwskazaniem dla leczenia paklitakselem. Wykazano ponadto, że neuropatia obwodowa może się utrzymywać przez ponad 6 miesięcy od odstawienia paklitakselu. Ból stawów lub ból mięśni występował u 60% pacjentów, a u 13% był ciężki. Ciężkie reakcje nadwrażliwości z możliwością zgonu (definiowane jako niedociśnienie tętnicze wymagające leczenia, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa wymagająca leczenia rozszerzającego oskrzela lub uogólniona pokrzywka) wystąpiły u dwóch pacjentów (<l%). Lżejsze reakcje nadwrażliwości wystąpiły u 34% pacjentów (17% wszystkich cyklów leczenia). Reakcje te, głównie nagłe zaczerwienienie i wysypka, nie wymagały leczenia ani nie powodowały konieczności przerwania leczenia paklitakselem. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występujące podczas podania dożylnego mogą prowadzić do miejscowego obrzęku, bólu, rumienia i stwardnienia, a w przypadku wynaczynienia może dojść do zapalenia tkanki łącznej. Opisywano oddzielenie się skóry martwiczej i (lub) złuszczanie skóry, czasami spowodowane wynaczynieniem. Może również wystąpić odbarwienia skóry. Rzadko w miejscu poprzedniego wynaczynienia występowały nawroty miejscowych reakcji skórnych po podaniu paklitakselu w innym miejscu wkłucia. Obecnie nie jest znana specyficzna metoda leczenia reakcji po wynaczynieniu. W niektórych przypadkach reakcja w miejscu wstrzyknięcia występowała w trakcie przedłużonej infuzji lub pojawiała się z opóźnieniem od tygodnia do 10 dni. W poniższej tabeli wymieniono niezależnie od ich nasilenia, działania niepożądane związane z monoterapią paklitakselem podawanym w 3-godzinnej infuzji pacjentom z przerzutami (812 pacjentów leczonych w ramach badań klinicznych) oraz działania niepożądane z doświadczeń po wprowadzeniu paklitakselu do obrotu*. Te ostatnie można powiązać ze stosowaniem paklitakselu niezależnie od schematu leczenia. Częstość wymienionych niżej działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10 000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości działania niepożądane przedstawione zostały zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia Bardzo często: zakażenia (głównie dróg moczowych i górnych dróg pasożytnicze: oddechowych), ze zgłoszonymi przypadkami zgonów Niezbyt często: wstrząs septyczny Rzadko*: zapalenie płuc, zapalenie otrzewnej, posocznica Zaburzenia krwi i Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego, neutropenia, układu chłonnego: niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, krwawienie Rzadko*: gorączka neutropeniczna Bardzo rzadko*: ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny Zaburzenia układu Bardzo często: łagodne reakcje nadwrażliwości (głównie immunologicznego: zaczerwienienie skóry i wysypka) Niezbyt często: ciężkie reakcje nadwrażliwości wymagające leczenia (np. niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa, uogólniona pokrzywka, dreszcze, ból pleców, ból w klatce piersiowej, tachykardia, ból brzucha, ból kończyn, nadmierne pocenie się i nadciśnienie tętnicze) 7 DK/H/0879/001/IA/022 MRP approved version 09/2006 Rzadko*: reakcje anafilaktyczne Bardzo rzadko*: wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia metabolizmu Bardzo rzadko*: jadłowstręt i odżywiania: Częstość nieznana: zespół rozpadu guza* Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko*: splątanie Zaburzenia układu Bardzo często: neurotoksyczność (głównie neuropatia obwodowa)***. nerwowego: Rzadko*: neuropatia ruchowa (nieznaczne osłabienie w części dystalnej kończyn) Bardzo rzadko*: neuropatia autonomiczna (powodująca niedrożność porażenną i niedociśnienie ortostatyczne), napady drgawkowe typu grand mal, drgawki, encefalopatia, zawroty głowy, ból głowy, ataksja Zaburzenia oka: Bardzo rzadko*: zaburzenia nerwu wzrokowego i (lub) widzenia (mroczki iskrzące), zwłaszcza u pacjentów otrzymujących dawki większe niż zalecane Częstość nieznana: obrzęk plamki*, fotopsja*, męty ciała szklistego* Zaburzenia ucha i Bardzo rzadko*: ototoksyczność, utrata słuchu, szumy uszne, zawroty błędnika: głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia serca: Często: bradykardia. Niezbyt często: kardiomiopatia, bezobjawowa tachykardia komorowa, tachykardia z rytmem bliźniaczym, blok przedsionkowo-komorowy z omdleniem, zawał mięśnia sercowego Rzadko: niewydolność serca Bardzo rzadko*: migotanie przedsionków, tachykardia nadkomorowa Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często: niedociśnienie tętnicze Niezbyt często: nadciśnienie tętnicze, zakrzepica, zakrzepowe zapalenie żył Bardzo rzadko*: wstrząs Częstość nieznana: zapalenie żyły*; notowano przypadki rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC, ang. disseminated intravascular coagulation), często w związku z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową Zaburzenia układu Rzadko*: duszność, naciek opłucnej, śródmiąższowe zapalenie płuc, oddechowego, klatki zwłóknienie płuc, zator płucny, niewydolność oddechowa piersiowej i śródpiersia: Bardzo rzadko*: kaszel Zaburzenia żołądka i Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych jelit: Rzadko*: niedrożność jelit, perforacja jelit, niedokrwienne zapalenie jelit, zapalenie trzustki Bardzo rzadko*: zakrzepica krezki, rzekomobłoniaste zapalenie jelit, zapalenie przełyku, zaparcie, wodobrzusze, neutropeniczne zapalenie okrężnicy Zaburzenia wątroby i Bardzo rzadko*: martwica wątroby, encefalopatia wątrobowa (w obu dróg żółciowych: rodzajach zaburzeń zgłoszono przypadki zgonów) Zaburzenia skóry i Bardzo często: łysienie** tkanki podskórnej: Często: przemijające i łagodne zmiany paznokci i skóry Rzadko*: świąd, wysypka, rumień Bardzo rzadko*: zespół Stevensa-Johnsona, martwica naskórka, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, oddzielenie się paznokcia od łożyska (podczas leczenia pacjenci powinni stosować przeciwsłoneczną ochronę rąk i stóp) Częstość nieznana: twardzina*, zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej* Zaburzenia mięśniowo- Bardzo często: ból stawów, ból mięśni szkieletowe i tkanki Częstość nieznana: toczeń rumieniowaty układowy* łącznej: Zaburzenia ogólne i Często: reakcje w miejscu podania (w tym obrzęk miejscowy, ból, stany w miejscu podania: rumień, stwardnienie, sporadycznie w wyniku wynaczynienia może 8 DK/H/0879/001/IA/022 MRP approved version 09/2006 wystąpić zapalenie tkanki łącznej, zwłóknienie skóry i martwica skóry) Rzadko*: osłabienie, gorączka, odwodnienie, obrzęki, złe samopoczucie Badania diagnostyczne: Często: znaczne zwiększenie aktywności AspAT, znaczne zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Niezbyt często: znaczne zwiększenie stężenia bilirubiny Rzadko*: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi ** Łysienie. Łysienie o nagłym początku notowano u 87% pacjentów . U większości pacjentów, u których występuje łysienie, spodziewana jest wyraźna utrata włosów (≥50%). *** Mogą się utrzymywać ponad 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. U pacjentek z rakiem piersi, otrzymujących paklitaksel jako leczenie adjuwantowe po podaniu antracykliny z cyklofosfamidem (AC), częściej niż u pacjentek leczonych tylko AC występowała neurotoksyczność, reakcje nadwrażliwości, bóle stawów i (lub) mięśni, niedokrwistość, zakażenie, gorączka, nudności i (lub) wymioty oraz biegunka. Jednak częstość tych działań była podobna, jak w przypadku podawania paklitakselu w monoterapii, jak wyżej. Leczenie skojarzone Poniższe omówienie odnosi się do dwóch dużych badań klinicznych dotyczących chemioterapii pierwszego rzutu w raku jajnika (paklitaksel+cisplatyna: ponad 1050 pacjentek); dwóch badań III fazy, w których stosowano leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami: w jednym badaniu oceniano leczenie skojarzone z doksorubicyną (paklitaksel+doksorubicyna: 267 pacjentek), a w drugim z trastuzumabem (zaplanowana analiza podgrupy paklitaksel+trastuzumab: 188 pacjentek) oraz dwóch badań III fazy u pacjentów w zaawansowanym stadium niedrobnokomórkowego raka płuca (paklitaksel+cisplatyna: ponad 360 pacjentów), patrz punkt 5.1. Gdy w ramach chemioterapii pierwszego rzutu paklitaksel podawany był pacjentkom z rakiem jajnika w 3-godzinnej infuzji poprzedzającej podanie cisplatyny, działania neurotoksyczne, bóle stawów i (lub) mięśni oraz reakcje nadwrażliwości występowały częściej i miały cięższy przebieg niż u pacjentek leczonych cyklofosfamidem, a następnie cisplatyną. Okazało się, że zahamowanie czynności szpiku występowało rzadziej i miało lżejszy przebieg po podaniu paklitakselu w 3-godzinnej infuzji poprzedzającej podanie cisplatyny niż po podaniu cyklofosfamidu, a następnie cisplatyny. W przypadku chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami objawy takie, jak neutropenia, niedokrwistość, neuropatia obwodowa, bóle stawów i (lub) bóle mięśniowe, osłabienie, gorączka i biegunka występowały częściej i miały cięższy przebieg, jeśli paklitaksel (220 mg/m2 pc.) podawany był w 3-godzinnej infuzji 24 godziny po podaniu doksorubicyny (50 mg/m2 pc) w porównaniu ze standardowym leczeniem w schemacie FAC (5-FU 500 mg/m2 pc., doksorubicyna 50 mg/m2 pc., cyklofosfamid 500 mg/m2 pc.). Wydaje się, że nudności i wymioty występują rzadziej i są łagodniejsze po zastosowaniu leczenia skojarzonego paklitakselem (220 mg/m2 pc.) z doksorubicyna (50 mg/m2 pc.) w porównaniu ze standardowym schematem FAC. Podanie kortykosteroidów mogło przyczynić się do zmniejszenia częstości oraz nasilenia nudności i wymiotów u pacjentek otrzymujących paklitaksel z doksorubicyną. W przypadku, gdy paklitaksel podawany był w 3-godzinnej infuzji w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu pierwszego rzutu w raku piersi z przerzutami, następujące działania niepożądane (niezależnie od ich związku z paklitakselem lub trastuzumabem) zgłaszano częściej niż po podaniu paklitakselu w monoterapii: niewydolność serca (8% wobec 1%), zakażenie (46% wobec 27 %), dreszcze (42% wobec 4%), gorączka (47% wobec 23%), kaszel (42% wobec 22%), wysypka (39% wobec 18%), bóle stawów (37% wobec 21%), tachykardia (12% wobec 4%), biegunka (45% wobec 30 %), wzmożone napięcie (11% wobec 3%), krwawienie z nosa (18% wobec 4%), trądzik (11% wobec 3%), opryszczka (12% wobec 3%), przypadkowe urazy (13% wobec 3%), bezsenność (25% wobec 13%), zapalenie błony śluzowej nosa (22% wobec 5%), zapalenie zatok (21% wobec 7%) i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (7% wobec 1%). Niektóre z tych różnic mogą wynikać ze zwiększonej liczby oraz czasu trwania cyklów leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem w porównaniu z czasem trwania monoterapii paklitakselem. Ciężkie zdarzenia 9 DK/H/0879/001/IA/022 MRP approved version 09/2006 zgłaszano z podobną częstością podczas skojarzonego podawania paklitakselu z trastuzumabem i podczas podawania paklitakselu w monoterapii. U 15% pacjentek z rakiem piersi z przerzutami otrzymujących doksorubicynę w skojarzeniu z paklitakselem opisywano zaburzenia kurczliwości serca (≥20% zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory) w porównaniu z 10% pacjentek leczonych według standardowego schematu FAC. Zastoinowa niewydolność serca występowała u <1% pacjentek w obu ramionach: paklitakselu z doksorubicyną i standardowego schematu FAC. Podawanie trastuzumabu w skojarzeniu z paklitakselem pacjentkom leczonym wcześniej antracyklinami powodowało zwiększenie częstości i stopnia nasilenia zaburzeń czynności serca w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi paklitaksel w monoterapii (klasa I/II wg NYHA 10% wobec 0%; klasa III/IV wg NYHA 2% wobec 1%) i rzadko prowadziło do zgonu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu). We wszystkich przypadkach, oprócz rzadkich przypadków zgonu, pacjentki odpowiadały na właściwe leczenie. Popromienne zapalenie płuc opisywano u pacjentów otrzymujących paklitaksel w skojarzeniu z napromienianiem. Mięsak Kaposi’ego w przebiegu AIDS Na podstawie badania klinicznego z udziałem 107 pacjentów stwierdzono, że częstość i nasilenie działań niepożądanych (poza dotyczącymi układu krwiotwórczego i wątroby, patrz niżej) u pacjentów z mięsakiem Kasposi’ego i u pacjentów otrzymujących paklitaksel w monoterapii innych guzów litych były zazwyczaj podobne. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego było głównym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę produktu. Najważniejszym hematologicznym działaniem toksycznym jest neutropenia. Ciężka neutropenia (<500 komórek/mm3) wystąpiła u 20% pacjentów podczas pierwszego cyklu leczenia. W trakcie całego okresu leczenia ciężką neutropenię obserwowano u 39% pacjentów. Neutropenia trwała przez >7 dni u 41% pacjentów, a przez 30 do 35 dni u 8% pacjentów. U wszystkich obserwowanych pacjentów ustąpiła w ciągu 35 dni. Neutropenia o 4. stopniu nasilenia, trwająca co najmniej 7 dni, występowała u 22% pacjentów. Gorączkę neutropeniczną związaną z podaniem paklitakselu zgłaszano u 14% pacjentów i w 1,3% cyklów leczenia. Podczas podawania paklitakselu wystąpiły 3 zakończone zgonem przypadki posocznicy (2,8%), związanej ze stosowaniem produktu leczniczego. Małopłytkowość obserwowano u 50% pacjentów, a ciężkiego stopnia (<50 000 komórek/mm3) u 9%. Tylko u 14% pacjentów liczba płytek zmniejszyła się do wartości poniżej 75 000 komórek/mm3 co najmniej raz w trakcie leczenia. Epizody krwawień związane z podawaniem paklitakselu zgłaszano u mniej niż 3% pacjentów i były one miejscowe. Niedokrwistość (Hb <11 g/dl) obserwowano u 61% pacjentów, a ciężką niedokrwistość (Hb <8 g/dl) u 10% chorych. Przetoczenie erytrocytów było konieczne u 21% pacjentów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Wśród pacjentów (>50% leczonych inhibitorami proteazy) z prawidłowymi wyjściowymi parametrami czynności wątroby, u 28% stwierdzono zwiększenie stężenia bilirubiny, u 43% zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i u 44% zwiększenie aktywności AspAT. Zwiększenie wartości każdego z tych parametrów było poważne w 1% przypadków. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa 10 DK/H/0879/001/IA/022 MRP approved version 09/2006 tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

    Czy lek Paclitaxel-Ebewe wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów?

    Nie wykazano, aby paklitaksel zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak pamiętać, że Paclitaxel-Ebewe zawiera alkohol (patrz punkty 4.4 i 6.1).

    Czy przyjmując Paclitaxel-Ebewe mogę prowadzić auto?

    Nie wykazano, aby paklitaksel zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak pamiętać, że Paclitaxel-Ebewe zawiera alkohol (patrz punkty 4.4 i 6.1).

    Czy Paclitaxel-Ebewe mogę przyjmować w ciąży?

    Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania paklitakselu u kobiet w ciąży. Wykazano, że paklitaksel ma właściwości embrio- i fetotoksyczne u królików oraz zmniejsza płodność u szczurów. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, paklitaksel podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Dlatego paklitakselu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Kobietom w wieku rozrodczym leczonym paklitakselem należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę w czasie leczenia i aby w razie zajścia w ciążę niezwłocznie poinformowały o tym lekarza prowadzącego. Karmienie piersią Stosowanie paklitakselu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka kobiecego. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia paklitakselem. Płodność Pacjenci (kobiety i mężczyźni) w wieku rozrodczym i (lub) ich partnerzy powinni stosować antykoncepcję przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem pacjenci powinni zasięgnąć porady na temat możliwości zamrożenia nasienia ze względu na możliwość niepłodności.

    Czy Paclitaxel-Ebewe jest bezpieczny w czasie karmienia?

    Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania paklitakselu u kobiet w ciąży. Wykazano, że paklitaksel ma właściwości embrio- i fetotoksyczne u królików oraz zmniejsza płodność u szczurów. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, paklitaksel podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Dlatego paklitakselu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Kobietom w wieku rozrodczym leczonym paklitakselem należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę w czasie leczenia i aby w razie zajścia w ciążę niezwłocznie poinformowały o tym lekarza prowadzącego. Karmienie piersią Stosowanie paklitakselu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka kobiecego. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia paklitakselem. Płodność Pacjenci (kobiety i mężczyźni) w wieku rozrodczym i (lub) ich partnerzy powinni stosować antykoncepcję przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem pacjenci powinni zasięgnąć porady na temat możliwości zamrożenia nasienia ze względu na możliwość niepłodności.

    Czy Paclitaxel-Ebewe wpływa na płodność?

    Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania paklitakselu u kobiet w ciąży. Wykazano, że paklitaksel ma właściwości embrio- i fetotoksyczne u królików oraz zmniejsza płodność u szczurów. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, paklitaksel podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Dlatego paklitakselu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Kobietom w wieku rozrodczym leczonym paklitakselem należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę w czasie leczenia i aby w razie zajścia w ciążę niezwłocznie poinformowały o tym lekarza prowadzącego. Karmienie piersią Stosowanie paklitakselu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka kobiecego. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia paklitakselem. Płodność Pacjenci (kobiety i mężczyźni) w wieku rozrodczym i (lub) ich partnerzy powinni stosować antykoncepcję przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem pacjenci powinni zasięgnąć porady na temat możliwości zamrożenia nasienia ze względu na możliwość niepłodności.