Holoxan
- Substancja czynna
- Ifosfamidum
- Postać
- proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
- Moc
- 2 g
- Skład
- Jedna fiolka zawiera 2 g ifosfamidu
- Substancje pomocnicze
- Nie zawiera żadnych substancji pomocniczych.
- Wskazania
- Holoxan może być stosowany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Rak jądra W leczeniu skojarzonym u pacjentów z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi w stadium II do IV wg klasyfikacji TNM (nasieniaki i nienasieniaki), które nie reagują w stopniu zadowalającym na wstępną chemioterapię. Rak jajnika W chemioterapii skojarzonej u pacjentek z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi (stadium III i IV wg klasyfikacji FIGO), jeśli wstępna chemioterapia cisplatyną jest nieskuteczna. Rak szyjki macicy W monoterapii u pacjentek z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi (stadium III i IV wg klasyfikacji FIGO) oraz w leczeniu nawrotów. Rak piersi W leczeniu objawowym zaawansowanego, opornego na leczenie lub nawrotów raka piersi. Niedrobnokomórkowy rak płuc W monoterapii lub chemioterapii skojarzonej u pacjentów z guzami nieoperacyjnymi lub z przerzutami. Drobnokomórkowy rak płuc W chemioterapii skojarzonej. Mięsaki tkanek miękkich, w tym mięsak kościopochodny (osteosarcoma) i mięsak prążkowanokomórkowy (rhabdomyosarcoma) W monoterapii lub chemioterapii skojarzonej ww. guzów, jeśli brak skuteczności standardowego leczenia. W monoterapii lub chemioterapii skojarzonej innych mięsaków tkanek miękkich w przypadku braku powodzenia leczenia chirurgicznego i radioterapii. 1 Mięsak Ewinga W chemioterapii skojarzonej w przypadku nieskuteczności pierwotnego leczenia cytostatycznego. Chłoniak złośliwy nieziarniczy W chemioterapii skojarzonej u pacjentów z chłoniakami złośliwymi nieziarniczymi o wysokiej złośliwości, które nie odpowiadają na wstępne leczenie. W leczeniu skojarzonym u pacjentów z nawrotowymi guzami. Ziarnica złośliwa W chemioterapii skojarzonej, jeśli brak skuteczności pierwotnego leczenia cytostatycznego u pacjentów z chłoniakami nowotworowymi lub opornymi na leczenie. Dzieci i młodzież (Patrz punkt 5.1 Dzieci i młodzież)
- Dawkowanie
- Ifosfamid powinien być podawany wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w jego stosowaniu. Dawkowanie musi być ustalone indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki, czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników badań laboratoryjnych. Stężenie ifosfamidu w gotowym do użycia roztworze nie może być większe niż 4%. Podawanie frakcjonowane W monoterapii u dorosłych, najczęściej stosowany schemat leczenia oparty jest na dawkach frakcjonowanych: Holoxan jest podawany dożylnie w dawkach podzielonych wynoszących 1,2-2,4 g/m² powierzchni ciała (30 do 60 mg/kg masy ciała) na dobę przez 5 kolejnych dni. Całkowita dawka podana w całym cyklu wynosi 6 – 12 g/m² powierzchni ciała (150 do 300 mg/kg masy ciała). Czas wlewu waha się od około 30 do 120 min, w zależności od objętości podawanego roztworu. Podawanie we wlewie ciągłym Holoxan może być również podawany w dużej dawce we wlewie ciągłym: Przeciętna dawka wynosi 5 g/m² powierzchni ciała (125 mg/kg masy ciała) i podawana jest w postaci przedłużonego wlewu 24- godzinnego. Dawka maksymalna w jednym cyklu leczenia nie może przekroczyć 8 g/m² powierzchni ciała (200 mg/kg masy ciała). W porównaniu z dawkami frakcjonowanymi, pojedyncza duża dawka może powodować wystąpienie bardziej nasilonych objawów hemato-, uro-, nefro- i neurotoksyczności ośrodkowej. Uwaga: Powyższe zalecenia dawkowania odnoszą się do monoterapii ifosfamidem. W przypadku terapii skojarzonej z innymi cytostatykami należy postępować zgodnie z odpowiednim schematem leczenia. W przypadku terapii skojarzonej z innymi cytostatykami o równie silnym działaniu toksycznym może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie przerw pomiędzy cyklami leczenia. W trakcie lub niezwłocznie po podaniu należy podać doustnie lub we wlewie odpowiednią ilość płynu w celu wymuszenia diurezy i zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na nabłonek pęcherza moczowego. Patrz punkt 4.4. 2 Aby zapobiec wystąpieniu krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego, ifosfamid należy stosować w skojarzeniu z mesną. Czas trwania terapii Cykle leczenia można powtarzać, co 3-4 tygodnie. Czas trwania leczenia i przerw pomiędzy kolejnymi cyklami zależy od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta, wyników badań laboratoryjnych i parametrów morfologicznych krwi. Specjalne zalecenia dotyczące dawkowania Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży należy ustalać dawkowanie w oparciu o opisane powyżej wytyczne dla osób dorosłych. Osoby w podeszłym wieku U osób starszych doboru dawek należy dokonywać ze szczególną ostrożnością, z uwagi na większą częstość zaburzeń czynności wątroby, nerek i serca oraz innych współwystępujących chorób, z uwzględnieniem jednocześnie przyjmowanych leków (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.4). Ifosfamid i jego metabolity podlegają dializie. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć zastosowanie stałych przerw między podawaniem ifosfamidu a dializą. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.4). Wytyczne dotyczące zmniejszenia dawek w przypadku hamowania czynności szpiku kostnego Liczba leukocytów/μl Liczba płytek krwi/μl Dawkowanie > 4 000 > 100 000 100% wyliczonej dawki 4 000-2 500 100 000-50 000 50% wyliczonej dawki Odłożenie leczenia do czasu < 2 500 < 50 000 normalizacji lub indywidualna decyzja
- Przeciwwskazania
- Stosowanie ifosfamidu jest przeciwwskazane w następujących przypadkach: • Nadwrażliwość na ifosfamid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4) • Znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego (szczególnie u pacjentów uprzednio leczonych cytostatykami i (lub) radioterapią) • Zapalenie pęcherza moczowego • Niewydolność nerek i (lub) utrudnienie odpływu moczu • Ostre zakażenia • Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6)
- Działania niepożądane
- Wymienione niżej działania niepożądane i częstość ich występowania zostały oparte na publikacjach opisujących doświadczenia kliniczne związane z podawaniem dawek podzielonych ifosfamidu stosowanego w monoterapii, w której dawka całkowita wynosiła od 4 do 12 g/m2 na cykl. Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono na podstawie następującej skali: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu). Klasa układów i narządów (SOC) Działanie niepożądane Kategoria częstości ZAKAŻENIA I ZARAŻENIA Zakażenie * Często PASOŻYTNICZE Zapalenie płuc Niezbyt często Sepsa (wstrząs septyczny)** Niezbyt często 11 NOWOTWORY ŁAGODNE, Nowotwory wtórne Niezbyt często ZŁOŚLIWE I NIEOKREŚLONE - Nowotwór dróg moczowych Niezbyt często (W TYM TORBIELE I POLIPY) - Zespół mielodysplastyczny Niezbyt często - Ostra białaczka*** Niezbyt często - Ostra białaczka limfatyczna ** Częstość nieznana - Chłoniak (Chłoniak nieziarniczy) Częstość nieznana - Mięsaki** Częstość nieznana - Rak nerki Częstość nieznana - Rak tarczycy Częstość nieznana Progresja istniejących nowotworów* Częstość nieznana ZABURZENIA KRWI I Leukopenia1 (każda) Bardzo często UKŁADU CHŁONNEGO Neutropenia Bardzo często Trombocytopenia2 (każda) Bardzo często Niedokrwistość3 Bardzo często Hematotoksyczność** Częstość nieznana Mielosupresja**** Bardzo często Agranulocytoza Częstość nieznana Aplazja szpiku kostnego z gorączką Częstość nieznana Rozsiane wykrzepianie Bardzo rzadko wewnątrznaczyniowe Zespół hemolityczno-mocznicowy Bardzo rzadko Niedokrwistość hemolityczna Częstość nieznana Niedokrwistość noworodków Częstość nieznana Methemoglobinemia Częstość nieznana ZABURZENIA UKŁADU Obrzęk naczynioruchowy** Częstość nieznana IMMUNOLOGICZNEGO Reakcja anafilaktyczna Bardzo rzadko Immunosupresja Częstość nieznana Pokrzywka Częstość nieznana Reakcja nadwrażliwości Rzadko ZABURZENIA Zespół nieprawidłowego wydzielania Rzadko ENDOKRYNOLOGICZNE hormonu antydiuretycznego (SIADH) ZABURZENIA Zmniejszony apetyt Często METABOLIZMU I Zespół rozpadu guza Częstość nieznana ODŻYWIANIA Kwasica metaboliczna Często Hipokaliemia Bardzo rzadko Hipokalcemia Częstość nieznana Hipofosfatemia Częstość nieznana Hiperglikemia Częstość nieznana Polidypsja Częstość nieznana Anoreksja Niezbyt często Hiponatremia Rzadko Odwodnienie Rzadko Zatrzymanie wody Rzadko Zaburzenia równowagi Rzadko elektrolitowej ZABURZENIA PSYCHICZNE Zespół lęku napadowego Częstość nieznana Katatonia Częstość nieznana Mania Częstość nieznana Paranoja Częstość nieznana Urojenia Częstość nieznana Majaczenia Częstość nieznana Spowolnienie umysłowe Częstość nieznana Mutyzm Częstość nieznana 12 Zmiany stanu psychicznego Częstość nieznana Echolalia Częstość nieznana Słowotok Częstość nieznana Perseweracja Częstość nieznana Amnezja Częstość nieznana Omamy Niezbyt często Psychozy depresyjne Niezbyt często Dezorientacja Niezbyt często Niepokój ruchowy Niezbyt często Splątanie Niezbyt często ZABURZENIA UKŁADU Neurotoksyczność4,5 Częstość nieznana NERWOWEGO - Toksyczny wpływ na ośrodkowy Częstość nieznana układ nerwowy - Neuropatia obwodowa Częstość nieznana - Dyzartria Częstość nieznana - Napady (drgawki)** Częstość nieznana - Stan padaczkowy (z napadami Częstość nieznana drgawkowymi, niedrgawkowy) - Zespół odwracalnej Częstość nieznana leukoencefalopatii tylnej - Leukoencefalopatia Częstość nieznana - Zaburzenia pozapiramidowe Częstość nieznana - Grubofalisty trzepoczący tremor Częstość nieznana rąk - Zaburzenia poruszania się Częstość nieznana - Polineuropatia Częstość nieznana - Zaburzenia czucia Częstość nieznana - Niedoczulica Częstość nieznana - Parestezja Częstość nieznana - Neuralgia Częstość nieznana - Zaburzenia chodu Częstość nieznana - Nietrzymanie kału Rzadko Encefalopatia Bardzo często Ospałość Bardzo często Senność Niezbyt często Zaburzenia pamięci Niezbyt często Zawroty głowy Niezbyt często Zespół móżdżkowy Rzadko Śpiączka Bardzo rzadko Drgawki Bardzo rzadko Polineuropatia Bardzo rzadko ZABURZENIA OKA Niewyraźne widzenie Rzadko Zaburzenia widzenia Bardzo rzadko Zapalenie spojówek Częstość nieznana Podrażnienie oka Częstość nieznana ZABURZENIA UCHA I Głuchota Częstość nieznana BŁĘDNIKA Niedosłuch Częstość nieznana Zawroty głowy Częstość nieznana Szumy w uszach Częstość nieznana ZABURZENIA SERCA Kardiotoksyczność6 Niezbyt często - Arytmia Niezbyt często Arytmia komorowa Niezbyt często Migotanie komór** Niezbyt często Częstoskurcz komorowy** Niezbyt często Dodatkowe skurcze komorowe Niezbyt często 13 - Arytmia nadkomorowa Niezbyt często - Migotanie przedsionków Częstość nieznana - Trzepotanie przedsionków Częstość nieznana Dodatkowe skurcze Częstość nieznana nadkomorowe Przedwczesne skurcze Częstość nieznana przedsionkowe - Bradykardia Częstość nieznana Zatrzymanie krążenia** Bardzo rzadko Zawał mięśnia sercowego Bardzo rzadko Wstrząs kardiogenny** Częstość nieznana Niewydolność serca** Niezbyt często Blok lewej odnogi pęczka Hisa Częstość nieznana Blok prawej odnogi pęczka Hisa Częstość nieznana Wysięk osierdziowy Częstość nieznana Krwawienie mięśnia sercowego Częstość nieznana Dławica piersiowa Częstość nieznana Niewydolność lewokomorowa Częstość nieznana Kardiomiopatia** Częstość nieznana Kardiomiopatia zastoinowa Częstość nieznana Zapalenie mięśnia sercowego** Częstość nieznana Zapalenie osierdzia Częstość nieznana Zwolnienie pracy mięśnia sercowego Częstość nieznana Kołatanie serca Częstość nieznana Zmniejszenie frakcji wyrzutowej** Częstość nieznana Nieprawidłowy odcinek ST w Częstość nieznana elektrokardiogramie Odwrócenie załamka T na Częstość nieznana elektrokardiogramie Nieprawidłowy zespół QRS na Częstość nieznana elektrokardiogramie ZABURZENIA NACZYNIOWE Niedociśnienie tętnicze 7 Rzadko Zatorowość płucna Częstość nieznana Zakrzepica żył głębokich Bardzo rzadko Zespół przesiąkania włośniczek Częstość nieznana Zapalenie naczyń Częstość nieznana Nadciśnienie tętnicze Częstość nieznana Zaczerwienienie twarzy Częstość nieznana Obniżone ciśnienie krwi Częstość nieznana Krwawienia Niezbyt często ZABURZENIA UKŁADU Niewydolność oddechowa** Bardzo rzadko ODDECHOWEGO, KLATKI Zespół ostrej niewydolności Częstość nieznana PIERSIOWEJ I ŚRÓDPIERSIA oddechowej** Nadciśnienie płucne** Częstość nieznana Śródmiąższowe choroby płuc** (co Częstość nieznana przejawia się zwłóknieniem płuc) Alergiczne zapalenie pęcherzyków Częstość nieznana płucnych Śródmiąższowe zapalenie płuc Częstość nieznana Zapalenie płuc** Częstość nieznana Obrzęk płuc** Częstość nieznana Płyn w jamie opłucnej Częstość nieznana Skurcz oskrzeli Częstość nieznana Duszność Częstość nieznana Niedotlenienie Rzadko 14 Kaszel Rzadko Zaburzenia płuc Rzadko Śródmiąższowe zapalenie płuc Bardzo rzadko Śródmiąższowe zwłóknienie płuc Bardzo rzadko Toksyczno alergiczny obrzęk płuc Bardzo rzadko ZABURZENIA ŻOŁĄDKA I Nudności/Wymioty Bardzo często JELIT Biegunka Niezbyt często Zapalenie jamy ustnej Rzadko Zapalenie kątnicy Częstość nieznana Zapalenie okrężnicy Częstość nieznana Zapalenie jelit cienkiego i okrężnicy Częstość nieznana Zapalenie trzustki Częstość nieznana Ostre zapalenie trzustki Bardzo rzadko Niedrożność jelita Częstość nieznana Krwawienie z przewodu Częstość nieznana pokarmowego Owrzodzenie błony śluzowej Częstość nieznana Zaparcie Niezbyt często Ból brzucha Częstość nieznana Nadmierne wydzielanie śliny Częstość nieznana ZABURZENIA WĄTROBY I Hepatotoksyczność8 Często DRÓG ŻÓŁCIOWYCH Niewydolność wątroby** Częstość nieznana Piorunujące zapalenie wątroby** Częstość nieznana Choroba zarostowa żył wątrobowych Częstość nieznana Zakrzepica żyły wrotnej Częstość nieznana Cytolityczne zapalenie wątroby Częstość nieznana Cholestaza Częstość nieznana Zaburzenia czynności wątroby Niezbyt często ZABURZENIA SKÓRY I Łysienie Bardzo często TKANKI PODSKÓRNEJ Zapalenie skóry Rzadko Wysypka grudkowa Rzadko Toksyczna nekroliza naskórka Częstość nieznana Zespół Stevensa-Johnsona Częstość nieznana Erytrodyzestezja dłoniowo- Częstość nieznana podeszwowa Popromienne zapalenie skóry Częstość nieznana Martwica skóry Częstość nieznana Obrzęk twarzy Częstość nieznana Wybroczyny Częstość nieznana Wysypka Rzadko - Wysypka plamkowa Częstość nieznana Świąd Częstość nieznana Rumień Częstość nieznana Przebarwienia skóry Częstość nieznana Nadmierne pocenie się Częstość nieznana Choroby paznokci Częstość nieznana Toksyczne odczyny skórne Bardzo rzadko ZABURZENIA MIĘŚNIOWO- Rabdomioliza Bardzo rzadko SZKIELETOWE I TKANKI Osteomalacja Bardzo rzadko ŁĄCZNEJ Krzywica Bardzo rzadko Opóźnienie wzrostu Częstość nieznana Ból mięśni Częstość nieznana Ból stawów Częstość nieznana Ból kończyn Częstość nieznana Drganie mięśni Częstość nieznana 15 Skurcze Rzadko ZABURZENIA NEREK I DRÓG Krwotoczne zapalenie pęcherza Często MOCZOWYCH moczowego Hematuria Bardzo często Makrohematuria Często Mikrohematuria Bardzo często Zaburzenia czynności nerek10 Bardzo często Strukturalne uszkodzenie nerek Bardzo często Zespół Fanconiego Bardzo rzadko Kanalikowośródmiąższowe Częstość nieznana zapalenie nerek Kłębuszkowa moczówka prosta Częstość nieznana Fosfaturia Rzadko Aminoacyduria Rzadko Poliuria Częstość nieznana Mimowolne oddawanie moczu Częstość nieznana Uczucie zalegania moczu Częstość nieznana Ostra niewydolność nerek** Częstość nieznana Przewlekła niewydolność nerek** Częstość nieznana Nefropatie Często Zaburzenia kanalikowe Często Zaburzenia kłębuszkowe Rzadko Kwasica kanalikowa Rzadko Proteinuria Rzadko Ostra niewydolność nerek Rzadko Przewlekła niewydolność nerek Rzadko Nietrzymanie moczu Rzadko Niekontrolowanie czynności Niezbyt często fizjologicznych Bezmocz Niezbyt często Zaburzenie rytmu oddawania moczu Niezbyt często Podrażnienia pęcherza Niezbyt często ZABURZENIA UKŁADU Bezpłodność Częstość nieznana ROZRODCZEGO I PIERSI Niewydolność jajników Częstość nieznana Przedwczesna menopauza Częstość nieznana Brak miesiączki Niezbyt często Zaburzenia owulacji Częstość nieznana Azoospermia Rzadko Oligospermia Częstość nieznana Zmniejszone stężenie estrogenu we Częstość nieznana krwi Zwiększone stężenie gonadotropin Częstość nieznana we krwi Zaburzenia spermatogenezy Często Obniżenie poziomu kobiecych Niezbyt często hormonów płciowych Przetrwała oligospermia Rzadko WADY WRODZONE, Opóźnienie wzrostu płodu Częstość nieznana CHOROBY RODZINNE I ZABURZENIA OGÓLNE I Zapalenie żyły11 Często STANY W MIEJSCU PODANIA Gorączka neutropeniczna12 Często Zmęczenie Często Złe samopoczucie Często Niewydolność wielonarządowa** Częstość nieznana 16 Ogólne pogorszenie stanu fizycznego Częstość nieznana Reakcje w miejscu Rzadko wstrzyknięcia/wlewu***** Ból w klatce piersiowej Częstość nieznana Obrzęk Częstość nieznana Zapalenie błony śluzowej Rzadko Ból Częstość nieznana Gorączka Bardzo często Dreszcze Częstość nieznana Nasilona reakcja na radioterapię Bardzo rzadko * dotyczy także uaktywnienia zakażeń utajonych, w tym wirusowego zapalenia wątroby, Pneumocystis jiroveci, półpaśca, Strongyloides, postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej i innych zakażeń wirusowych i grzybiczych; ** w tym przypadki śmiertelne; *** w tym ostra białaczka szpikowa, ostra białaczka promielocytowa, ostra białaczka limfatyczna*; **** mielosupresja objawiająca się niewydolnością szpiku kostnego; ***** w tym obrzęk, stan zapalny, ból, rumień, tkliwość, świąd. Zgłaszano następujące działania niepożądane przy leukopenii: neutropenia, granulocytopenia, limfopenia oraz pancytopenia. Dla gorączki neutropenicznej, patrz poniżej. Powikłaniem trombocytopenii może być krwawienie. Odnotowano przypadki krwawienia prowadzącego do zgonu. Obejmuje przypadki zgłoszone jako niedokrwistość oraz zmniejszenie stężenia hemoglobiny/hematokrytu. Odnotowano przypadki encefalopatii ze śpiączką i zgonem. Odnotowano przypadki toksycznego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy z następującymi objawami: zaburzenia zachowania, chwiejność emocjonalna, agresja, pobudzenie, niepokój, afazja, osłabienie, ataksja, zespół móżdżkowy, mózgowy niedobór funkcji, zaburzenia poznawcze, śpiączka, stan splątania, zaburzenia czynności nerwów czaszkowych, obniżony stan świadomości, depresja, dezorientacja, zawroty głowy, nieprawidłowy zapis w elektroencefalogramie, encefalopatia, spłaszczenie afektu, omamy, ból głowy, proces tworzenia pojęć, letarg, zaburzenia pamięci, zmiany nastroju, dysfunkcja ruchowa, skurcze mięśni, drgawki kloniczne mięśni, postępująca utrata odruchów pnia mózgu, reakcje psychotyczne, niepokój, senność, drżenie, nietrzymanie moczu. Odnotowano przypadki kardiotoksyczności w formie zastoinowej niewydolności serca, tachykardii, obrzęku płuc. Odnotowano przypadki prowadzące do zgonu. 7 Odnotowano niedociśnienie tętnicze prowadzące do wstrząsu ze skutkami śmiertelnymi. 8 Odnotowano hepatotoksyczność w postaci wzrostu aktywności enzymów wątrobowych, tj. aminotransferazy alaninowej w surowicy, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej, gamma-glutamylotransferazy i dehydrogenazy mleczanowej, zwiększenie stężenia bilirubiny, żółtaczki, zespołu wątrobowego. 9 Częstość krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego jest szacowana na podstawie częstości krwiomoczu. Zgłaszane przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego obejmowały trudności w oddawaniu moczu i częstomocz. Odnotowano zaburzenia czynności nerek objawiające się niewydolnością nerek (w tym ostra niewydolność nerek, nieodwracalna niewydolność nerek; odnotowano skutki śmiertelne), zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy, zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego, zmniejszeniem klirensu kreatyniny, kwasicą metaboliczną, bezmoczem, skąpomoczem, cukromoczem, hiponatremią, mocznicą, zwiększeniem klirensu kreatyniny. Odnotowano strukturalne uszkodzenie nerek objawiające się w formie ostrej martwicy kanalików nerkowych, uszkodzenia miąższu nerkowego, enzymurii, wałeczkomoczu, białkomoczu. Obejmuje przypadki zgłoszone jako zapalenie żył i podrażnienie ścian żylnych. Częstość gorączki neutropenicznej: obejmuje przypadki zgłoszone jako gorączka granulocytopeniczna. 17 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
- Ifosfamid może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Może być to bezpośrednio wynikiem indukowanej przez leczenie encefalopatii lub pośrednio w następstwie nudności i wymiotów, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania leków działających na ośrodkowy układ nerwowy lub spożywania alkoholu.
- Interakcje
- Planowanie jednoczesnego lub późniejszego podawania innych substancji lub terapii, które mogą zwiększać prawdopodobieństwo występowania działania toksycznego lub powodować jego nasilenie (poprzez interakcje farmakodynamiczne lub farmakokinetyczne), wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni ifosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego zmniejszenia skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki. Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: inhibitorów konwertazy angiotensyny ACE: inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywoływać leukopenię; karboplatyny; cisplatyny; natalizumabu. Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: antybiotyków antracyklinowych; naświetlania okolicy serca. Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: amiodaronu; G-CSF, GM-CSF (czynnika wzrostu kolonii granulocytów, czynnika wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów). Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: acyklowiru; aminoglikozydów; amfoterycyny B; karboplatyny; cisplatyny. Zwiększone ryzyko rozwoju krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: busulfanu; naświetlania pęcherza moczowego. Addytywny wpływ na OUN może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: produktów leczniczych o działaniu przeciwwymiotnym; produktów leczniczych o działaniu antyhistaminowym; środków odurzających; środków uspokajających. Induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np. enzymów cytochromu P450): Możliwość zwiększonej produkcji metabolitów odpowiedzialnych za cytotoksyczność i inne działania toksyczne (w zależności od indukowanych enzymów) musi być wzięta pod uwagę w przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania takich środków jak: karbamazepina; 9 kortykosteroidy; ryfampicyna; fenobarbital; fenytoina; dziurawiec zwyczajny. Patrz również aprepitant poniżej. Inhibitory izoenzymu CYP 3A4: Zmniejszona aktywacja i metabolizm ifosfamidu może wpływać na skuteczność terapii ifosfamidem. Hamowanie aktywności izoenzymu CYP 3A4 może też prowadzić do zwiększonej produkcji metabolitu ifosfamidu łączonego z toksycznym wpływem na OUN i nerki. Do inhibitorów izoenzymu CYP 3A4 zalicza się: ketokonazol; flukonazol; itrakonazol; sorafenib. Patrz również aprepitant poniżej. Aprepitant: Doniesienia wskazują na zwiększoną neurotoksyczność ifosfamidu u pacjentów otrzymujących profilaktycznie przeciwwymiotny aprepitant, który jest zarówno induktorem, jak i umiarkowanym inhibitorem izoenzymu CYP 3A4. Docetaksel: Opisywano przypadki zwiększonego działania toksycznego na przewód pokarmowy, gdy ifosfamid był podawany przed wlewem docetakselu. Pochodne kumaryny: U pacjentów otrzymujących ifosfamid i warfarynę odnotowano przypadki zwiększenia wartości wskaźnika INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego). Szczepionki: Można się spodziewać, że immunosupresyjne działanie ifosfamidu będzie zmniejszać odpowiedź na szczepienie. Stosowanie szczepionek zawierających żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką. Tamoksifen: Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Cisplatyna: Wywołana przez cisplatynę utrata słuchu może ulec pogłębieniu przez jednoczesne stosowanie ifosfamidu (patrz również powyższe interakcje). Irynotekan: Powstawanie aktywnego metabolitu irynotekanu można zmniejszyć, podając irynotekan z ifosfamidem. Alkohol: U niektórych pacjentów alkohol może nasilać nudności i wymioty wywołane przez ifosfamid.
- Ostrzeżenia
- OSTRZEŻENIA 3 Mielosupresja, immunosupresja, zakażenia Konieczne jest wykonywanie regularnych badań morfologii krwi, aż do momentu normalizacji. Leczenie ifosfamidem może powodować mielosupresję i znaczne zahamowanie odpowiedzi immunologicznej, co może prowadzić do rozwoju ciężkich zakażeń. Odnotowano przypadki mielosupresji związanej ze stosowaniem ifosfamidu zakończonej zgonem. Po podaniu ifosfamidu zazwyczaj dochodzi do zmniejszenia liczby leukocytów. Najmniejszą liczbę leukocytów zwykle stwierdza się w drugim tygodniu po podaniu. Następnie liczba leukocytów znów się zwiększa. Ciężkiej mielosupresji i immunosupresji należy spodziewać się szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej i (lub) jednocześnie poddawanych chemioterapii/otrzymujących środki hematotoksyczne, leki immunosupresyjne i (lub) poddawanych radioterapii (patrz punkt 4.5). Jeśli występują wskazania, można rozważyć zastosowanie leków pobudzających hematopoezę (czynników pobudzających wzrost kolonii i leków pobudzających erytropoezę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań związanych z mielosupresją i (lub) umożliwienia podania planowanych dawek. Informacje dotyczące ewentualnych interakcji z czynnikami G-CSF i GM-CSF (czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów oraz czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów i makrofagów) patrz punkt 4.5. Ryzyko mielosupresji jest zależne od dawki i wzrasta po podaniu dużej dawki pojedynczej w porównaniu z podawaniem dawek frakcyjnych. Ryzyko mielosupresji zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ciężka immunosupresja prowadziła do rozwoju ciężkich zakażeń, czasami prowadzących do zgonu. Zakażenia zgłaszane w związku ze stosowaniem ifosfamidu to zapalenie płuc, a także inne zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pasożytnicze. Zgłaszano także występowanie sepsy i wstrząsu septycznego. Zakażenia utajone mogą być reaktywowane. U pacjentów leczonych ifosfamidem obserwowano przypadki uaktywnienia różnych zakażeń wirusowych. Zaleca się szczególnie dokładne kontrolowanie parametrów hematologicznych. Liczbę białych krwinek, płytek krwi i stężenie hemoglobiny należy sprawdzać przed każdorazowym podaniem oraz w odpowiednich odstępach czasu po podaniu. O ile nie jest to konieczne, nie należy podawać ifosfamidu, gdy liczba białych krwinek wynosi poniżej 2500/mikrolitr. Gorączka i (lub) leukopenia wymagają profilaktycznego podania antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych. Zaburzenia układu immunologicznego Pacjenci z zaburzeniem czynności układu immunologicznego, np. w przebiegu cukrzycy oraz niewydolności wątroby lub nerek, także wymagają ścisłej obserwacji. Zaburzenia psychiatryczne, toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy, neurotoksyczność Podawanie ifosfamidu może mieć toksyczny wpływ na OUN i wywoływać objawy działania neurotoksycznego (patrz punkt 4.8). Neurotoksyczne działanie ifosfamidu może się ujawnić w ciągu kilku godzin lub kilku dni po pierwszym podaniu i w większości przypadków ustępuje w ciągu 48–72 godzin od odstawienia ifosfamidu. Objawy mogą utrzymywać się przez dłuższy okres czasu. W niektórych przypadkach nie nastąpiło pełne ustąpienie objawów. Odnotowano zgon związany z toksycznym działaniem na OUN. Odnotowano przypadki nawrotu objawów toksycznego działania na OUN po kilku cyklach niepowikłanej terapii. Toksyczne działanie na OUN wydaje się być zależne od dawki. 4 Pacjenci z przerzutami do mózgu i (lub) objawami mózgowymi muszą pozostawać pod stałą kontrolą lekarza. W przypadku wystąpienia encefalopatii, leczenie ifosfamidem należy przerwać. Możliwość ponownego zastosowania ifosfamidu należy określić po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka dla danego pacjenta. W publikacjach opisywano zarówno skuteczne, jak i nieskuteczne wykorzystanie błękitu metylenowego w leczeniu i profilaktyce encefalopatii związanej ze stosowaniem ifosfamidu. Do czynników ryzyka sprzyjających rozwojowi encefalopatii należą niewydolność nerek (stężenie kreatyniny>1,5 mg/dl), wcześniejsze leczenie lekami nefrotoksycznymi (np. cisplatyną) i pozanerkowe przeszkody w odpływie moczu (np. guzy w obrębie miednicy małej). Inne potencjalne czynniki ryzyka to: ogólny zły stan zdrowia, zaawansowany wiek, nadużywanie alkoholu w wywiadzie, zmniejszone stężenie albumin i wodorowęglanów w surowicy, kwasica i niewydolność wątroby. Ze względu na możliwy efekt addytywny leki działające na ośrodkowy układ nerwowy (np. przeciwwymiotne, uspakajające, narkotyki, przeciwhistaminowe) muszą być stosowane szczególnie ostrożnie lub, jeśli to konieczne, muszą być odstawione w przypadku wystąpienia encefalopatii indukowanej ifosfamidem. Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca Odnotowano przypadki toksycznego działania ifosfamidu na serce prowadzące do zgonu. Ryzyko wystąpienia toksycznego działania na serce jest zależne od dawki. Wzrasta ono u pacjentów wcześniej lub jednocześnie leczonych innymi środkami kardiotoksycznymi lub poddawanych naświetlaniu okolic serca, a także, u których prawdopodobnie występuje zaburzenie czynności nerek. Szczególna ostrożność musi być zachowana podczas stosowania ifosfamidu u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. Zgłaszano następujące objawy toksycznego działania ifosfamidu na serce (patrz punkt 4.8): arytmia nadkomorowa lub komorowa, w tym tachykardia przedsionkowa/nadkomorowa, migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy bez tętna; zmniejszenie napięcia zespołu QRS i zmiany segmentu ST lub załamka T; kardiomiopatia toksyczna prowadząca do niewydolności serca z przekrwieniem i niedociśnieniem tętniczym; wysięk osierdziowy, włókniste zapalenie osierdzia i zwłóknienie nasierdzia. Konieczne jest regularne kontrolowanie stężeń elektrolitów. Ponadto udowodniono, że kardiotoksyczne działanie ifosfamidu może być nasilone u pacjentów poddawanych wcześniej radioterapii w okolicy serca i (lub) przy jednoczesnym leczeniu antracyklinami. Zaburzenia żołądka i jelit Należy zwracać szczególną uwagę na higienę jamy ustnej, aby ograniczyć powstawanie zapalenia jamy ustnej. Zaleca się wczesne podawanie leków przeciwwymiotnych, w celu zmniejszenia częstości występowania oraz złagodzenia nudności i wymiotów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W przypadku niewydolności wątroby stwierdzonej przed rozpoczęciem leczenia, stosowanie preparatu Holoxan należy rozważyć indywidualnie u każdego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością wątroby powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarza. Nadużywanie alkoholu może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności wątroby. 5 Toksyczne działanie na nerki i nabłonek pęcherza moczowego Ifosfamid ma toksyczne działanie zarówno na nerki, jak i na pęcherz moczowy. Przed rozpoczęciem terapii, a także w trakcie i po zakończeniu leczenia, należy ocenić czynność kłębuszków i kanalików nerkowych. W przypadku niewydolności nerek stwierdzonej przed rozpoczęciem leczenia, stosowanie preparatu Holoxan należy rozważyć indywidualnie u każdego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością nerek powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarza. W trakcie leczenia ifosfamidem konieczna jest regularna kontrola parametrów czynności nerek, właściwości moczu i osadu moczu. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne parametrów biochemicznych w surowicy i moczu, w tym fosforu, potasu i innych parametrów laboratoryjnych służących wykrywaniu toksycznego działania na nerki i pęcherz moczowy. Zaleca się wykonywanie analizy moczu przed podaniem każdej dawki ifosfamidu. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest stwierdzenie, że nie istnieją jakiekolwiek przeszkody w odpływie z dolnych dróg moczowych, zapalenie pęcherza, zakażenie oraz zaburzenia elektrolitowe. Toksyczne działanie na nerki Udokumentowano zgon spowodowany toksycznym działaniem na nerki. Zaburzenia czynności nerek (kłębuszków i kanalików) występują bardzo często po podaniu ifosfamidu (patrz 4.8). Do czynników predysponujących do nefrotoksyczności należy stosowanie dużych kumulujących się dawek ifosfamidu (zwłaszcza u dzieci poniżej 3 roku życia). Dlatego też należy kontrolować parametry czynnościowe kłębuszków i kanalików nerkowych przed rozpoczęciem leczenia, w czasie leczenia i po jego zakończeniu. Po podaniu ifosfamidu obserwowano wystąpienie zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego). Uszkodzenie kanalików może ujawnić się w trakcie terapii albo w ciągu kilku miesięcy lub nawet lat od zakończenia leczenia. Zaburzenie czynności kłębuszków lub kanalików może z czasem ustąpić, utrzymywać się na tym samym poziomie lub postępować w kolejnych miesiącach lub latach, nawet po zakończeniu leczenia ifosfamidem. Ryzyko wystąpienia objawów klinicznych nefrotoksyczności zwiększa się między innymi w następujących przypadkach: duże kumulacyjne dawki ifosfamidu; występujące wcześniej zaburzenia czynności nerek; wcześniejsze lub jednoczesne leczenie środkami potencjalnie nefrotoksycznymi; młody wiek u dzieci (szczególnie u dzieci do około 5. roku życia); zmniejszona rezerwa nefronowa, np. u pacjentów z rozpoznaniem nowotworu nerki, poddanych naświetlaniu nerki lub jednostronnej nefrektomii. Ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów po jednostronnej nefrektomii, pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i leczonych wcześniej lekami uszkadzającymi nerki, takimi jak cisplatyna. U tych pacjentów wzrasta częstość występowania i dochodzi do nasilenia działań mielotoksycznych, nefrotoksycznych, neurotoksycznych. Wpływ na nabłonek pęcherza moczowego Podawanie ifosfamidu wiąże się z toksycznym działaniem na pęcherz moczowy, które można ograniczyć, podając profilaktycznie mesnę. Po podaniu ifosfamidu odnotowano przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wymagające przetoczenia krwi. 6 Ryzyko wystąpienia krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego jest zależne od dawki i wzrasta po podaniu jednorazowej dużej dawki w porównaniu z podawaniem dawek frakcyjnych. Odnotowano przypadek krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego po podaniu pojedynczej dawki ifosfamidu. Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub usunięcie niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3. W trakcie lub niezwłocznie po podaniu należy podać doustnie lub we wlewie odpowiednią ilość płynu, aby wymusić diurezę i zmniejszyć ryzyko toksycznego działania na drogi moczowe. Ifosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli to konieczne, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych. Naświetlanie pęcherza lub leczenie busulfanem w przeszłości lub jednocześnie może zwiększać ryzyko wystąpienia krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego. W przypadku wystąpienia zapalenia pęcherza z mikro- lub makrohematurią (krew w moczu), leczenie należy przerwać aż do czasu ustąpienia objawów. Podczas leczenia należy zwracać szczególną uwagę na właściwe nawodnienie, regularne opróżnianie pęcherza moczowego i jednoczesne zastosowanie mesny (patrz punkt 4.2). Zwłaszcza przy przewlekłym leczeniu ifosfamidem, konieczne jest zapewnienie odpowiedniej diurezy oraz regularna kontrola parametrów czynności nerek. Dotyczy to szczególnie dzieci. W przypadku wystąpienia nefropatii, należy pamiętać o ryzyku nieodwracalnego uszkodzenia nerek, jeżeli kontynuuje się podawanie leku. Należy wnikliwie ocenić ryzyko i korzyści wynikające z leczenia. Toksyczne działanie na płuca Odnotowano przypadki toksycznego działania na płuca, prowadzące do niewydolności oddechowej, a także do zgonu. Zgłaszano także śródmiąższowe zapalenie płuc i zwłóknienie płuc związane z terapią ifosfamidem. Wtórne nowotwory Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie ifosfamidem wiąże się z ryzykiem występowania nowotworów wtórnych i ich prekursorów. Do rozwoju nowotworów wtórnych może dojść po kilku latach od zakończenia chemioterapii. Wzrasta ryzyko rozwoju zmian mielodysplastycznych, które czasami mogą przechodzić w ostre białaczki. Występowanie nowotworów złośliwych zgłaszano również po ekspozycji in utero na inny środek cytotoksyczny będący pochodną oksazafosforyny. Choroba wenookluzyjna wątroby Po chemioterapii zawierającej ifosfamid odnotowywano występowanie choroby wenookluzyjnej wątroby, które jest znanym powikłaniem po zastosowaniu innego środka cytotoksycznego będącego pochodną oksazafosforyny. Genotoksyczność (patrz punkt 4.6) Wpływ na płodność (patrz punkt 4.6) U pacjentek leczonych ifosfamidem odnotowano brak miesiączki. Ponadto, po zastosowaniu innego środka cytotoksycznego będącego pochodną oksazafosforyny, zgłaszano przypadki skąpego miesiączkowania. Ryzyko trwałego, wywołanego przez chemioterapię braku miesiączki jest większe u starszych kobiet. U dziewcząt leczonych ifosfamidem w okresie dojrzewania płciowego, rozwój drugorzędowych cech płciowych może przebiegać prawidłowo i mają one regularne miesiączki. 7 Dziewczęta leczone ifosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę. Dziewczęta, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują sie w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy. Mężczyźni U mężczyzn leczonych ifosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia. Sprawność seksualna i libido, na ogół nie ulegają zmianie u tych pacjentów. U chłopców leczonych ifosfamidem w okresie dojrzewania płciowego rozwój drugorzędowych cech płciowych może przebiegać prawidłowo, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia. W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder. U niektórych pacjentów azoospermia może być odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii. Mężczyźni leczeni ifosfamidem w późniejszym okresie zostawali ojcami. Reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne, wrażliwość krzyżowa Zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych związanych ze stosowaniem ifosfamidu. Odnotowano występowanie wrażliwości krzyżowej na oksazafosforynę — inny środek cytotoksyczny. Zaburzenia gojenia ran Ifosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ponieważ efekt cytostatyczny ifosfamidu pojawia się dopiero po aktywacji leku w wątrobie, przy przypadkowym podaniu poza naczynie (żyłę) nie ma niebezpieczeństwa uszkodzenia tkanki w miejscu podania. Tym niemniej w przypadku wynaczynienia, zaleca się natychmiastowe przerwanie wlewu, odciągnięcie płynu, który trafił poza naczynie, przemycie roztworem soli fizjologicznej i unieruchomienie kończyny. Badania diagnostyczne U pacjentów chorych na cukrzycę należy regularnie kontrolować stężenie glukozy w surowicy, ponieważ może być konieczna zmiana dawki leków przeciwcukrzycowych. Patrz punkt 4.5. Podanie leku obok żyły Jeśli dojdzie do przypadkowego podania ifosfamidu poza żyłę, należy natychmiast przerwać wlew. Roztwór ifosfamidu, podany pozanaczyniowo, należy odessać używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania, oraz zastosować inne, właściwe środki zaradcze. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia ifosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność (np. neurotoksyczność, nefrotoksyczność, hematotoksyczność) i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby Niewydolność wątroby, zwłaszcza ciężka, może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją ifosfamidu. Może to wpływać na skuteczność leczenia ifosfamidem. Niskie stężenie albumin w surowicy i niewydolność wątroby uważa się też za czynniki ryzyka uszkodzenia OUN. Niewydolność wątroby może prowadzić do zwiększonego powstawania metabolitu, który — jak się uważa — powoduje lub przyczynia się do uszkodzenia OUN, a także przyczynia się do uszkodzenia nerek. Należy wziąć to pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę. 8
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Ciąża Wykazano, że podawanie ifosfamidu w trakcie organogenezy ma toksyczny wpływ na płód myszy, szczurów i królików, dlatego podawanie go kobietom w ciąży może powodować śmiertelne uszkodzenie płodu. Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania ifosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Obserwowano przypadki opóźnienia wzrostu płodu i niedokrwistości u noworodków po ekspozycji w czasie ciąży na schematy chemioterapii zawierające ifosfamid. Odnotowano liczne wady wrodzone po zastosowaniu ifosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży. Dane dotyczące stosowania cyklofosfamidu, innego środka cytotoksycznego będącego pochodną oksazafosforyny, u zwierząt wskazują na zwiększone ryzyko poronienia i malformacji, które może się utrzymywać po odstawieniu środka, tak 10 długo jak istnieją komórki jajowe/pęcherzyki, które były narażone na działanie tego środka w trakcie którejkolwiek z faz dojrzewania. Ponadto zgłaszano, że ekspozycja na cyklofosfamid, powoduje poronienia i malformacje (po ekspozycji w trakcie pierwszego trymestru) i wpływa na noworodki, wywołując leukopenię, pancytopenię, ciężką hipoplazję szpiku oraz zapalenie żołądka i jelit. Na podstawie wyników badań prowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmie działania substancji aktywnej nie zaleca się stosowania ifosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu. Jeśli ifosfamid jest przyjmowany przez pacjentkę będącą w ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie lub po zakończeniu terapii tym lekiem, należy ją powiadomić o możliwych zagrożeniach dla płodu. Karmienie piersią Ifosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania ifosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ifosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Ifosfamid może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni ifosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Genotoksyczność Ifosfamid ma działanie genotoksyczne i mutagenne na męskie i żeńskie komórki rozrodcze. Dlatego też w trakcie leczenia ifosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci. Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wchłanianie Po podaniu dożylnym, ifosfamid wykrywany jest w narządach i tkankach w ciągu kilku minut. Istnieje liniowa zależność pomiędzy osiąganym stężeniem w surowicy a dawką leku. Lek wiąże się z białkami w minimalnym stopniu. Ifosfamid i jego metabolity ulegają dystrybucji do różnych tkanek i narządów, włączając mózg. Objętość dystrybucji dochodzi do 0,5 – 0,8 l/kg. Okres półtrwania ifosfamidu w osoczu wynosi 4-7 godzin. Niezmieniony ifosfamid może przenikać przez barierę krew–mózg. U dzieci stwierdzono obecność metabolitów ifosfamidu w płynie mózgowo-rdzeniowym; kwestią sporną pozostaje przenikanie metabolitów ifosfamidu przez barierę krew-mózg u osób dorosłych. Brak danych na temat przenikania ifosfamidu przez łożysko oraz wydzielania z mlekiem matki. Ze względu na udowodnioną teratogenność w badaniach na zwierzętach oraz analogię strukturalną do cyklofosfamidu, należy spodziewać się, że ifosfamid również przenika przez łożysko i do mleka matki. Ifosfamid w ok. 20% pozostaje związany z białkami osocza. Przemiany metaboliczne ifosfamidu rozpoczynają się w ciągu kilku minut od momentu podania. Ifosfamid ulega hydroksylacji do aktywnego metabolitu 4-hydroksy-ifosfamidu. Proces ten jest katalizowany głownie przez izoenzym CYP 3A4 cytochromu P450. W reakcji otwarcia pierścienia 4-hydroksy-ifosfamid przekształcany jest w aldoifosfamid. W dalszych przemianach aldoifosfamid podlega samoistnemu rozpadowi do akroleiny i metabolitu alkilującego – iperytu izofosfamidu. Ponadto, ok. 25-60% ifosfamidu podlega inaktywacji poprzez dealkilację bocznych łańcuchów chloroetylowych. Reakcja ta jest prawdopodobnie katalizowana przez CYP 2B6. Alternatywnie, aldoifosfamid może być utleniany do nieaktywnego karboksyifosfamidu. Metabolizm ifosfamidu charakteryzuje się dużą zmiennością osobniczą. Wydalanie ifosfamidu i jego metabolitów zachodzi głównie przez nerki. W ciągu 72 godzin od podawania dawki frakcjonowanej 1,6-2,4 g/m² pc. na dobę przez 3 kolejne dni, 57% podanej w ten sposób dawki i 80% dużej dawki pojedynczej 3,8-5 g/m² pc. podlega wydaleniu w postaci metabolitów lub niezmienionego ifosfamidu. Ilość leku wydalana w postaci niezmienionej wynosi odpowiednio 15% i 53% dla dwóch różnych schematów dawkowania. Klirens nerkowy wynosi 6-22 ml/min. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych sytuacjach klinicznych/populacjach pacjentów Właściwości farmakokinetyczne ifosfamidu u dzieci nie różnią się znacząco od właściwości obserwowanych u osób dorosłych, z tym że okres połowicznej eliminacji jest krótszy oraz ilość ifosfamidu i jego metabolitów wydalana przez nerki jest nieco większa. 20 Osoby w podeszłym wieku i otyłe U pacjentów w podeszłym wieku i otyłych, okres półtrwania ifosfamidu w surowicy jest wydłużony. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzano kontrolowanych badań klinicznych nad zastosowaniem leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Tym niemniej, z uwagi na niski klirens nerkowy ifosfamidu, nieznaczne zaburzenie czynności nerek nie powinno mieć wpływu na właściwości farmakokinetyczne ifosfamidu. W przypadku niewydolności nerek, neurotoksyczność ifosfamidu może być nasilona z uwagi na zaburzenie wydalania przez nerki. Dlatego też zaleca się zmniejszenie dawki u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Ifosfamid jest metabolizowany głównie w wątrobie. Zaburzenie czynności wątroby może spowolnić metabolizm ifosfamidu. Niewydolność wątroby prowadziła do całkowitego zablokowania metabolizmu ifosfamidu i jego wydalania wyłącznie w postaci niezmienionej.
- Właściwości farmakodynamiczne
- Grupa farmakoterapeutyczna: kod ATC: L 01 AA 06 Ifosfamid jest lekiem cytostatycznym należącym do grupy substancji alkilujących. Wykazuje chemiczne powinowactwo do iperytu azotowego i jest syntetycznym analogiem cyklofosfamidu. Ifosfamid jest nieaktywny in vitro i podlega aktywacji in vivo głównie pod wpływem enzymów mikrosomalnych wątroby do 4-hydroksy-ifosfamidu, który pozostaje w równowadze z postacią tautomeryczną - aldoifosfamidem. Aldoifosfamid podlega samoistnemu rozpadowi do akroleiny i metabolitu alkilującego – iperytu izofosfamidu. Działanie urotoksyczne ifosfamidu przypisuje się akroleinie. Cytotoksyczny efekt działania ifosfamidu polega na interakcji jego alkilujących 18 metabolitów z DNA. Głównym miejscem działania są mostki fosfodiestrowe DNA. Alkilacja powoduje rozpad mostków oraz powstawanie wiązań krzyżowych. W cyklu komórkowym opóźnieniu ulega faza G2. Efekt cytotoksyczny nie jest specyficzny dla tej fazy cyklu komórkowego, ale zależy specyficznie od cyklu komórkowego. Nie można wykluczyć występowania oporności krzyżowej, szczególnie na strukturalnie podobne cytostatyki, np. cyklofosfamid, ale również na inne leki alkilujące. Tym niemniej, wykazano, że guzy oporne na cyklofosfamid oraz nawroty po leczeniu cyklofosfamidem, w wielu przypadkach odpowiadają na podawanie ifosfamidu. Dzieci i młodzież Mięsak Ewinga W randomizowanym kontrolowanym badaniu z udziałem 518 pacjentów (87% poniżej 17. roku życia) z rozpoznaniem mięsaka Ewinga, niedojrzałego guza neuroektodermalnego kości lub niedojrzałego mięsaka kości losowo przydzielono do terapii ifosfamidem/etopozydem na zmianę ze standardowym leczeniem lub do samego leczenia standardowego. U pacjentów bez przerzutów w punkcie wyjścia stwierdzono statystycznie istotną poprawę pod względem 5-letniego przeżycia po terapii ifosfamidem/etopozydem (69%) w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko terapią standardową (54%). Przeżycie całkowite po 5 latach wyniosło 72% w grupie leczonych ifosfamidem/etopozydem w porównaniu z 61% w grupie leczonych standardowo. W obu grupach leczenia obserwowano podobne działania toksyczne. W przypadku pacjentów z przerzutami w punkcie wyjścia między grupami nie stwierdzono różnicy pod względem 5-letniego przeżycia bez zdarzenia lub 5-letniego przeżycia całkowitego. W randomizowanym badaniu porównawczym oceniającym terapię ifosfamidem (schemat VAIA) i cyklofosfamidem (schemat VACA) u 155 pacjentów ze standardowym ryzykiem mięsaka Ewinga (83% poniżej 19. roku życia) nie stwierdzono różnicy pod względem czasu przeżycia bez zdarzenia lub przeżycia całkowitego. W przypadku schematu zawierającego ifosfamid stwierdzono mniejszą toksyczność. Inne nowotwory występujące u dzieci i młodzieży Ifosfamid był szeroko badany w niekontrolowanych, prospektywnych badaniach eksploracyjnych z udziałem dzieci. Stosowano różne harmonogramy i schematy dawkowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Badania obejmowały następujące nowotwory występujące u dzieci i młodzieży: mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy, mięśniakomięsak nieprążkowanokomórkowy, mięsak tkanek miękkich, nowotwory zarodkowe, kostniakomięsak, chłoniak nieziarniczy, ziarnica złośliwa, ostra białaczka limfoblastyczna, nerwiak zarodkowy, guz Wilmsa oraz nowotwory złośliwe OUN. Udokumentowano korzystne wyniki dotyczące odpowiedzi częściowej, odpowiedzi całkowitej i wskaźnika przeżyć. Stosuje się różne harmonogramy i schematy dawkowania ifosfamidu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Ustalając dawkowanie, sposób podawania i schemat leczenia, lekarz powinien opierać się na schematach chemioterapii opracowanych do stosowania w leczeniu nowotworów określonego typu. Zwykle dawki ifosfamidu w leczeniu nowotworów u dzieci i młodzieży mieszczą się w zakresie od 0,8 do 3 g/m2 pc. na dobę przez 2–5 dni. Całkowita dawka w cyklu chemioterapii wynosi 4–12 g/m2 pc. Dawki podzielone ifosfamidu podaje się we wlewach dożylnych trwających od 30 minut do 2 godzin, w zależności od objętości płynu do infuzji lub zaleceń zawartych w protokole: W trakcie podawania ifosfamidu obowiązkowo podaje się mesnę w dawce odpowiadającej 80–120% ifosfamidu w celu ochrony układu moczowego. Zaleca się wydłużenie wlewu mesny do 12–48 godzin po zakończeniu wlewu ifosfamidu. 20% całej dawki mesny należy podać w dożylnym bolusie początkowym. W trakcie wlewu ifosfamidu oraz przez 24–48 godzin od zakończenia podawania ifosfamidu konieczne jest przewodnienie poprzez podanie objętości co najmniej 3000 ml/m2. 19 W trakcie leczenia ifosfamidem, zwłaszcza w przypadku leczenia długotrwałego, konieczne jest zapewnienie odpowiedniej diurezy i regularne kontrolowanie czynności nerek. Dzieci w wieku 5 lat lub młodsze mogą być bardziej podatne na toksyczne działanie ifosfamidu na nerki niż starsze dzieci lub dorośli. Odnotowano przypadki ciężkiej nefrotoksyczności prowadzącej do rozwoju zespołu Fanconiego. Przypadki uszkodzenia kanalików prowadzące do potencjalnie ciężkiej hipofosfatemii i krzywicy zgłaszano rzadko, ale należy brać je pod uwagę. Dane z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży są ograniczone.
- Przedawkowanie
- Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takie jak toksyczne działanie na OUN i nerki, mielosupresja i zapalenie błony śluzowej. Patrz punkt 4.4. Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystapienia objawów toksyczności. Ponieważ nie jest znane specyficzne antidotum dla ifosfamidu, podczas stosowania tego leku zaleca się szczególną ostrożność. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć właściwe środki zaradcze, w tym zgodne ze współczesnym stanem wiedzy leczenie wszelkich zakażeń, mielosupresji lub innych objawów toksyczności, jakie mogą wystąpić. Ifosfamid i jego metabolity ulegają dializie. W przypadku znacznego przedawkowania z wczesnymi objawami należy rozważyć zastosowanie hemodializy, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. W przypadku przedawkowania, należy brać pod uwagę ryzyko zahamowania czynności szpiku, głównie leukocytopenii. Nasilenie i czas trwania zahamowania czynności szpiku zależy od wielkości przedawkowania. Konieczna jest częsta kontrola parametrów morfologicznych krwi oraz monitorowanie stanu pacjenta. W przypadku wystąpienia ciężkiej neutropenii, należy wdrożyć profilaktykę lub leczenie zakażenia odpowiednimi antybiotykami. W przypadku trombocytopenii, w zależności od wskazań, należy podać substytucyjne preparaty płytkowe. Należy także prowadzić profilaktykę zapalenia pęcherza moczowego stosując mesnę, aby uniknąć ciężkiego powikłania w postaci krwotocznego zapalenia pęcherza. Podawanie mesny w profilaktyce zapalenia pęcherza moczowego może być pomocne w zapobieganiu lub ograniczaniu toksycznego działania na układ moczowy po przedawkowaniu ifosfamidu. W przypadku wystąpienia encefalopatii można rozważyć podanie błękitu metylenowego.
- Ulotka
- Pobierz
- Dostępne jako preparat:
- Dostępne w opakowaniach:
- Pytania dotyczące leku:
Co wchodzi w skład leku Holoxan?
Jedna fiolka zawiera 2 g ifosfamidu
Jakie są wskazania do stosowania leku Holoxan?
Holoxan może być stosowany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Rak jądra W leczeniu skojarzonym u pacjentów z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi w stadium II do IV wg klasyfikacji TNM (nasieniaki i nienasieniaki), które nie reagują w stopniu zadowalającym na wstępną chemioterapię. Rak jajnika W chemioterapii skojarzonej u pacjentek z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi (stadium III i IV wg klasyfikacji FIGO), jeśli wstępna chemioterapia cisplatyną jest nieskuteczna. Rak szyjki macicy W monoterapii u pacjentek z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi (stadium III i IV wg klasyfikacji FIGO) oraz w leczeniu nawrotów. Rak piersi W leczeniu objawowym zaawansowanego, opornego na leczenie lub nawrotów raka piersi. Niedrobnokomórkowy rak płuc W monoterapii lub chemioterapii skojarzonej u pacjentów z guzami nieoperacyjnymi lub z przerzutami. Drobnokomórkowy rak płuc W chemioterapii skojarzonej. Mięsaki tkanek miękkich, w tym mięsak kościopochodny (osteosarcoma) i mięsak prążkowanokomórkowy (rhabdomyosarcoma) W monoterapii lub chemioterapii skojarzonej ww. guzów, jeśli brak skuteczności standardowego leczenia. W monoterapii lub chemioterapii skojarzonej innych mięsaków tkanek miękkich w przypadku braku powodzenia leczenia chirurgicznego i radioterapii. 1 Mięsak Ewinga W chemioterapii skojarzonej w przypadku nieskuteczności pierwotnego leczenia cytostatycznego. Chłoniak złośliwy nieziarniczy W chemioterapii skojarzonej u pacjentów z chłoniakami złośliwymi nieziarniczymi o wysokiej złośliwości, które nie odpowiadają na wstępne leczenie. W leczeniu skojarzonym u pacjentów z nawrotowymi guzami. Ziarnica złośliwa W chemioterapii skojarzonej, jeśli brak skuteczności pierwotnego leczenia cytostatycznego u pacjentów z chłoniakami nowotworowymi lub opornymi na leczenie. Dzieci i młodzież (Patrz punkt 5.1 Dzieci i młodzież)
Jak często zażywać lek Holoxan?
Ifosfamid powinien być podawany wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w jego stosowaniu. Dawkowanie musi być ustalone indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki, czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników badań laboratoryjnych. Stężenie ifosfamidu w gotowym do użycia roztworze nie może być większe niż 4%. Podawanie frakcjonowane W monoterapii u dorosłych, najczęściej stosowany schemat leczenia oparty jest na dawkach frakcjonowanych: Holoxan jest podawany dożylnie w dawkach podzielonych wynoszących 1,2-2,4 g/m² powierzchni ciała (30 do 60 mg/kg masy ciała) na dobę przez 5 kolejnych dni. Całkowita dawka podana w całym cyklu wynosi 6 – 12 g/m² powierzchni ciała (150 do 300 mg/kg masy ciała). Czas wlewu waha się od około 30 do 120 min, w zależności od objętości podawanego roztworu. Podawanie we wlewie ciągłym Holoxan może być również podawany w dużej dawce we wlewie ciągłym: Przeciętna dawka wynosi 5 g/m² powierzchni ciała (125 mg/kg masy ciała) i podawana jest w postaci przedłużonego wlewu 24- godzinnego. Dawka maksymalna w jednym cyklu leczenia nie może przekroczyć 8 g/m² powierzchni ciała (200 mg/kg masy ciała). W porównaniu z dawkami frakcjonowanymi, pojedyncza duża dawka może powodować wystąpienie bardziej nasilonych objawów hemato-, uro-, nefro- i neurotoksyczności ośrodkowej. Uwaga: Powyższe zalecenia dawkowania odnoszą się do monoterapii ifosfamidem. W przypadku terapii skojarzonej z innymi cytostatykami należy postępować zgodnie z odpowiednim schematem leczenia. W przypadku terapii skojarzonej z innymi cytostatykami o równie silnym działaniu toksycznym może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie przerw pomiędzy cyklami leczenia. W trakcie lub niezwłocznie po podaniu należy podać doustnie lub we wlewie odpowiednią ilość płynu w celu wymuszenia diurezy i zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na nabłonek pęcherza moczowego. Patrz punkt 4.4. 2 Aby zapobiec wystąpieniu krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego, ifosfamid należy stosować w skojarzeniu z mesną. Czas trwania terapii Cykle leczenia można powtarzać, co 3-4 tygodnie. Czas trwania leczenia i przerw pomiędzy kolejnymi cyklami zależy od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta, wyników badań laboratoryjnych i parametrów morfologicznych krwi. Specjalne zalecenia dotyczące dawkowania Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży należy ustalać dawkowanie w oparciu o opisane powyżej wytyczne dla osób dorosłych. Osoby w podeszłym wieku U osób starszych doboru dawek należy dokonywać ze szczególną ostrożnością, z uwagi na większą częstość zaburzeń czynności wątroby, nerek i serca oraz innych współwystępujących chorób, z uwzględnieniem jednocześnie przyjmowanych leków (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.4). Ifosfamid i jego metabolity podlegają dializie. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć zastosowanie stałych przerw między podawaniem ifosfamidu a dializą. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.4). Wytyczne dotyczące zmniejszenia dawek w przypadku hamowania czynności szpiku kostnego Liczba leukocytów/μl Liczba płytek krwi/μl Dawkowanie > 4 000 > 100 000 100% wyliczonej dawki 4 000-2 500 100 000-50 000 50% wyliczonej dawki Odłożenie leczenia do czasu < 2 500 < 50 000 normalizacji lub indywidualna decyzja
Kiedy nie przyjmować leku Holoxan?
Stosowanie ifosfamidu jest przeciwwskazane w następujących przypadkach: • Nadwrażliwość na ifosfamid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4) • Znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego (szczególnie u pacjentów uprzednio leczonych cytostatykami i (lub) radioterapią) • Zapalenie pęcherza moczowego • Niewydolność nerek i (lub) utrudnienie odpływu moczu • Ostre zakażenia • Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6)
Kiedy nie powinno się stosować leku Holoxan?
Stosowanie ifosfamidu jest przeciwwskazane w następujących przypadkach: • Nadwrażliwość na ifosfamid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4) • Znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego (szczególnie u pacjentów uprzednio leczonych cytostatykami i (lub) radioterapią) • Zapalenie pęcherza moczowego • Niewydolność nerek i (lub) utrudnienie odpływu moczu • Ostre zakażenia • Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6)
Jakie są działania niepożądane leku Holoxan?
Wymienione niżej działania niepożądane i częstość ich występowania zostały oparte na publikacjach opisujących doświadczenia kliniczne związane z podawaniem dawek podzielonych ifosfamidu stosowanego w monoterapii, w której dawka całkowita wynosiła od 4 do 12 g/m2 na cykl. Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono na podstawie następującej skali: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu). Klasa układów i narządów (SOC) Działanie niepożądane Kategoria częstości ZAKAŻENIA I ZARAŻENIA Zakażenie * Często PASOŻYTNICZE Zapalenie płuc Niezbyt często Sepsa (wstrząs septyczny)** Niezbyt często 11 NOWOTWORY ŁAGODNE, Nowotwory wtórne Niezbyt często ZŁOŚLIWE I NIEOKREŚLONE - Nowotwór dróg moczowych Niezbyt często (W TYM TORBIELE I POLIPY) - Zespół mielodysplastyczny Niezbyt często - Ostra białaczka*** Niezbyt często - Ostra białaczka limfatyczna ** Częstość nieznana - Chłoniak (Chłoniak nieziarniczy) Częstość nieznana - Mięsaki** Częstość nieznana - Rak nerki Częstość nieznana - Rak tarczycy Częstość nieznana Progresja istniejących nowotworów* Częstość nieznana ZABURZENIA KRWI I Leukopenia1 (każda) Bardzo często UKŁADU CHŁONNEGO Neutropenia Bardzo często Trombocytopenia2 (każda) Bardzo często Niedokrwistość3 Bardzo często Hematotoksyczność** Częstość nieznana Mielosupresja**** Bardzo często Agranulocytoza Częstość nieznana Aplazja szpiku kostnego z gorączką Częstość nieznana Rozsiane wykrzepianie Bardzo rzadko wewnątrznaczyniowe Zespół hemolityczno-mocznicowy Bardzo rzadko Niedokrwistość hemolityczna Częstość nieznana Niedokrwistość noworodków Częstość nieznana Methemoglobinemia Częstość nieznana ZABURZENIA UKŁADU Obrzęk naczynioruchowy** Częstość nieznana IMMUNOLOGICZNEGO Reakcja anafilaktyczna Bardzo rzadko Immunosupresja Częstość nieznana Pokrzywka Częstość nieznana Reakcja nadwrażliwości Rzadko ZABURZENIA Zespół nieprawidłowego wydzielania Rzadko ENDOKRYNOLOGICZNE hormonu antydiuretycznego (SIADH) ZABURZENIA Zmniejszony apetyt Często METABOLIZMU I Zespół rozpadu guza Częstość nieznana ODŻYWIANIA Kwasica metaboliczna Często Hipokaliemia Bardzo rzadko Hipokalcemia Częstość nieznana Hipofosfatemia Częstość nieznana Hiperglikemia Częstość nieznana Polidypsja Częstość nieznana Anoreksja Niezbyt często Hiponatremia Rzadko Odwodnienie Rzadko Zatrzymanie wody Rzadko Zaburzenia równowagi Rzadko elektrolitowej ZABURZENIA PSYCHICZNE Zespół lęku napadowego Częstość nieznana Katatonia Częstość nieznana Mania Częstość nieznana Paranoja Częstość nieznana Urojenia Częstość nieznana Majaczenia Częstość nieznana Spowolnienie umysłowe Częstość nieznana Mutyzm Częstość nieznana 12 Zmiany stanu psychicznego Częstość nieznana Echolalia Częstość nieznana Słowotok Częstość nieznana Perseweracja Częstość nieznana Amnezja Częstość nieznana Omamy Niezbyt często Psychozy depresyjne Niezbyt często Dezorientacja Niezbyt często Niepokój ruchowy Niezbyt często Splątanie Niezbyt często ZABURZENIA UKŁADU Neurotoksyczność4,5 Częstość nieznana NERWOWEGO - Toksyczny wpływ na ośrodkowy Częstość nieznana układ nerwowy - Neuropatia obwodowa Częstość nieznana - Dyzartria Częstość nieznana - Napady (drgawki)** Częstość nieznana - Stan padaczkowy (z napadami Częstość nieznana drgawkowymi, niedrgawkowy) - Zespół odwracalnej Częstość nieznana leukoencefalopatii tylnej - Leukoencefalopatia Częstość nieznana - Zaburzenia pozapiramidowe Częstość nieznana - Grubofalisty trzepoczący tremor Częstość nieznana rąk - Zaburzenia poruszania się Częstość nieznana - Polineuropatia Częstość nieznana - Zaburzenia czucia Częstość nieznana - Niedoczulica Częstość nieznana - Parestezja Częstość nieznana - Neuralgia Częstość nieznana - Zaburzenia chodu Częstość nieznana - Nietrzymanie kału Rzadko Encefalopatia Bardzo często Ospałość Bardzo często Senność Niezbyt często Zaburzenia pamięci Niezbyt często Zawroty głowy Niezbyt często Zespół móżdżkowy Rzadko Śpiączka Bardzo rzadko Drgawki Bardzo rzadko Polineuropatia Bardzo rzadko ZABURZENIA OKA Niewyraźne widzenie Rzadko Zaburzenia widzenia Bardzo rzadko Zapalenie spojówek Częstość nieznana Podrażnienie oka Częstość nieznana ZABURZENIA UCHA I Głuchota Częstość nieznana BŁĘDNIKA Niedosłuch Częstość nieznana Zawroty głowy Częstość nieznana Szumy w uszach Częstość nieznana ZABURZENIA SERCA Kardiotoksyczność6 Niezbyt często - Arytmia Niezbyt często Arytmia komorowa Niezbyt często Migotanie komór** Niezbyt często Częstoskurcz komorowy** Niezbyt często Dodatkowe skurcze komorowe Niezbyt często 13 - Arytmia nadkomorowa Niezbyt często - Migotanie przedsionków Częstość nieznana - Trzepotanie przedsionków Częstość nieznana Dodatkowe skurcze Częstość nieznana nadkomorowe Przedwczesne skurcze Częstość nieznana przedsionkowe - Bradykardia Częstość nieznana Zatrzymanie krążenia** Bardzo rzadko Zawał mięśnia sercowego Bardzo rzadko Wstrząs kardiogenny** Częstość nieznana Niewydolność serca** Niezbyt często Blok lewej odnogi pęczka Hisa Częstość nieznana Blok prawej odnogi pęczka Hisa Częstość nieznana Wysięk osierdziowy Częstość nieznana Krwawienie mięśnia sercowego Częstość nieznana Dławica piersiowa Częstość nieznana Niewydolność lewokomorowa Częstość nieznana Kardiomiopatia** Częstość nieznana Kardiomiopatia zastoinowa Częstość nieznana Zapalenie mięśnia sercowego** Częstość nieznana Zapalenie osierdzia Częstość nieznana Zwolnienie pracy mięśnia sercowego Częstość nieznana Kołatanie serca Częstość nieznana Zmniejszenie frakcji wyrzutowej** Częstość nieznana Nieprawidłowy odcinek ST w Częstość nieznana elektrokardiogramie Odwrócenie załamka T na Częstość nieznana elektrokardiogramie Nieprawidłowy zespół QRS na Częstość nieznana elektrokardiogramie ZABURZENIA NACZYNIOWE Niedociśnienie tętnicze 7 Rzadko Zatorowość płucna Częstość nieznana Zakrzepica żył głębokich Bardzo rzadko Zespół przesiąkania włośniczek Częstość nieznana Zapalenie naczyń Częstość nieznana Nadciśnienie tętnicze Częstość nieznana Zaczerwienienie twarzy Częstość nieznana Obniżone ciśnienie krwi Częstość nieznana Krwawienia Niezbyt często ZABURZENIA UKŁADU Niewydolność oddechowa** Bardzo rzadko ODDECHOWEGO, KLATKI Zespół ostrej niewydolności Częstość nieznana PIERSIOWEJ I ŚRÓDPIERSIA oddechowej** Nadciśnienie płucne** Częstość nieznana Śródmiąższowe choroby płuc** (co Częstość nieznana przejawia się zwłóknieniem płuc) Alergiczne zapalenie pęcherzyków Częstość nieznana płucnych Śródmiąższowe zapalenie płuc Częstość nieznana Zapalenie płuc** Częstość nieznana Obrzęk płuc** Częstość nieznana Płyn w jamie opłucnej Częstość nieznana Skurcz oskrzeli Częstość nieznana Duszność Częstość nieznana Niedotlenienie Rzadko 14 Kaszel Rzadko Zaburzenia płuc Rzadko Śródmiąższowe zapalenie płuc Bardzo rzadko Śródmiąższowe zwłóknienie płuc Bardzo rzadko Toksyczno alergiczny obrzęk płuc Bardzo rzadko ZABURZENIA ŻOŁĄDKA I Nudności/Wymioty Bardzo często JELIT Biegunka Niezbyt często Zapalenie jamy ustnej Rzadko Zapalenie kątnicy Częstość nieznana Zapalenie okrężnicy Częstość nieznana Zapalenie jelit cienkiego i okrężnicy Częstość nieznana Zapalenie trzustki Częstość nieznana Ostre zapalenie trzustki Bardzo rzadko Niedrożność jelita Częstość nieznana Krwawienie z przewodu Częstość nieznana pokarmowego Owrzodzenie błony śluzowej Częstość nieznana Zaparcie Niezbyt często Ból brzucha Częstość nieznana Nadmierne wydzielanie śliny Częstość nieznana ZABURZENIA WĄTROBY I Hepatotoksyczność8 Często DRÓG ŻÓŁCIOWYCH Niewydolność wątroby** Częstość nieznana Piorunujące zapalenie wątroby** Częstość nieznana Choroba zarostowa żył wątrobowych Częstość nieznana Zakrzepica żyły wrotnej Częstość nieznana Cytolityczne zapalenie wątroby Częstość nieznana Cholestaza Częstość nieznana Zaburzenia czynności wątroby Niezbyt często ZABURZENIA SKÓRY I Łysienie Bardzo często TKANKI PODSKÓRNEJ Zapalenie skóry Rzadko Wysypka grudkowa Rzadko Toksyczna nekroliza naskórka Częstość nieznana Zespół Stevensa-Johnsona Częstość nieznana Erytrodyzestezja dłoniowo- Częstość nieznana podeszwowa Popromienne zapalenie skóry Częstość nieznana Martwica skóry Częstość nieznana Obrzęk twarzy Częstość nieznana Wybroczyny Częstość nieznana Wysypka Rzadko - Wysypka plamkowa Częstość nieznana Świąd Częstość nieznana Rumień Częstość nieznana Przebarwienia skóry Częstość nieznana Nadmierne pocenie się Częstość nieznana Choroby paznokci Częstość nieznana Toksyczne odczyny skórne Bardzo rzadko ZABURZENIA MIĘŚNIOWO- Rabdomioliza Bardzo rzadko SZKIELETOWE I TKANKI Osteomalacja Bardzo rzadko ŁĄCZNEJ Krzywica Bardzo rzadko Opóźnienie wzrostu Częstość nieznana Ból mięśni Częstość nieznana Ból stawów Częstość nieznana Ból kończyn Częstość nieznana Drganie mięśni Częstość nieznana 15 Skurcze Rzadko ZABURZENIA NEREK I DRÓG Krwotoczne zapalenie pęcherza Często MOCZOWYCH moczowego Hematuria Bardzo często Makrohematuria Często Mikrohematuria Bardzo często Zaburzenia czynności nerek10 Bardzo często Strukturalne uszkodzenie nerek Bardzo często Zespół Fanconiego Bardzo rzadko Kanalikowośródmiąższowe Częstość nieznana zapalenie nerek Kłębuszkowa moczówka prosta Częstość nieznana Fosfaturia Rzadko Aminoacyduria Rzadko Poliuria Częstość nieznana Mimowolne oddawanie moczu Częstość nieznana Uczucie zalegania moczu Częstość nieznana Ostra niewydolność nerek** Częstość nieznana Przewlekła niewydolność nerek** Częstość nieznana Nefropatie Często Zaburzenia kanalikowe Często Zaburzenia kłębuszkowe Rzadko Kwasica kanalikowa Rzadko Proteinuria Rzadko Ostra niewydolność nerek Rzadko Przewlekła niewydolność nerek Rzadko Nietrzymanie moczu Rzadko Niekontrolowanie czynności Niezbyt często fizjologicznych Bezmocz Niezbyt często Zaburzenie rytmu oddawania moczu Niezbyt często Podrażnienia pęcherza Niezbyt często ZABURZENIA UKŁADU Bezpłodność Częstość nieznana ROZRODCZEGO I PIERSI Niewydolność jajników Częstość nieznana Przedwczesna menopauza Częstość nieznana Brak miesiączki Niezbyt często Zaburzenia owulacji Częstość nieznana Azoospermia Rzadko Oligospermia Częstość nieznana Zmniejszone stężenie estrogenu we Częstość nieznana krwi Zwiększone stężenie gonadotropin Częstość nieznana we krwi Zaburzenia spermatogenezy Często Obniżenie poziomu kobiecych Niezbyt często hormonów płciowych Przetrwała oligospermia Rzadko WADY WRODZONE, Opóźnienie wzrostu płodu Częstość nieznana CHOROBY RODZINNE I ZABURZENIA OGÓLNE I Zapalenie żyły11 Często STANY W MIEJSCU PODANIA Gorączka neutropeniczna12 Często Zmęczenie Często Złe samopoczucie Często Niewydolność wielonarządowa** Częstość nieznana 16 Ogólne pogorszenie stanu fizycznego Częstość nieznana Reakcje w miejscu Rzadko wstrzyknięcia/wlewu***** Ból w klatce piersiowej Częstość nieznana Obrzęk Częstość nieznana Zapalenie błony śluzowej Rzadko Ból Częstość nieznana Gorączka Bardzo często Dreszcze Częstość nieznana Nasilona reakcja na radioterapię Bardzo rzadko * dotyczy także uaktywnienia zakażeń utajonych, w tym wirusowego zapalenia wątroby, Pneumocystis jiroveci, półpaśca, Strongyloides, postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej i innych zakażeń wirusowych i grzybiczych; ** w tym przypadki śmiertelne; *** w tym ostra białaczka szpikowa, ostra białaczka promielocytowa, ostra białaczka limfatyczna*; **** mielosupresja objawiająca się niewydolnością szpiku kostnego; ***** w tym obrzęk, stan zapalny, ból, rumień, tkliwość, świąd. Zgłaszano następujące działania niepożądane przy leukopenii: neutropenia, granulocytopenia, limfopenia oraz pancytopenia. Dla gorączki neutropenicznej, patrz poniżej. Powikłaniem trombocytopenii może być krwawienie. Odnotowano przypadki krwawienia prowadzącego do zgonu. Obejmuje przypadki zgłoszone jako niedokrwistość oraz zmniejszenie stężenia hemoglobiny/hematokrytu. Odnotowano przypadki encefalopatii ze śpiączką i zgonem. Odnotowano przypadki toksycznego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy z następującymi objawami: zaburzenia zachowania, chwiejność emocjonalna, agresja, pobudzenie, niepokój, afazja, osłabienie, ataksja, zespół móżdżkowy, mózgowy niedobór funkcji, zaburzenia poznawcze, śpiączka, stan splątania, zaburzenia czynności nerwów czaszkowych, obniżony stan świadomości, depresja, dezorientacja, zawroty głowy, nieprawidłowy zapis w elektroencefalogramie, encefalopatia, spłaszczenie afektu, omamy, ból głowy, proces tworzenia pojęć, letarg, zaburzenia pamięci, zmiany nastroju, dysfunkcja ruchowa, skurcze mięśni, drgawki kloniczne mięśni, postępująca utrata odruchów pnia mózgu, reakcje psychotyczne, niepokój, senność, drżenie, nietrzymanie moczu. Odnotowano przypadki kardiotoksyczności w formie zastoinowej niewydolności serca, tachykardii, obrzęku płuc. Odnotowano przypadki prowadzące do zgonu. 7 Odnotowano niedociśnienie tętnicze prowadzące do wstrząsu ze skutkami śmiertelnymi. 8 Odnotowano hepatotoksyczność w postaci wzrostu aktywności enzymów wątrobowych, tj. aminotransferazy alaninowej w surowicy, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej, gamma-glutamylotransferazy i dehydrogenazy mleczanowej, zwiększenie stężenia bilirubiny, żółtaczki, zespołu wątrobowego. 9 Częstość krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego jest szacowana na podstawie częstości krwiomoczu. Zgłaszane przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego obejmowały trudności w oddawaniu moczu i częstomocz. Odnotowano zaburzenia czynności nerek objawiające się niewydolnością nerek (w tym ostra niewydolność nerek, nieodwracalna niewydolność nerek; odnotowano skutki śmiertelne), zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy, zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego, zmniejszeniem klirensu kreatyniny, kwasicą metaboliczną, bezmoczem, skąpomoczem, cukromoczem, hiponatremią, mocznicą, zwiększeniem klirensu kreatyniny. Odnotowano strukturalne uszkodzenie nerek objawiające się w formie ostrej martwicy kanalików nerkowych, uszkodzenia miąższu nerkowego, enzymurii, wałeczkomoczu, białkomoczu. Obejmuje przypadki zgłoszone jako zapalenie żył i podrażnienie ścian żylnych. Częstość gorączki neutropenicznej: obejmuje przypadki zgłoszone jako gorączka granulocytopeniczna. 17 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Czy lek Holoxan wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów?
Ifosfamid może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Może być to bezpośrednio wynikiem indukowanej przez leczenie encefalopatii lub pośrednio w następstwie nudności i wymiotów, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania leków działających na ośrodkowy układ nerwowy lub spożywania alkoholu.
Czy przyjmując Holoxan mogę prowadzić auto?
Ifosfamid może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Może być to bezpośrednio wynikiem indukowanej przez leczenie encefalopatii lub pośrednio w następstwie nudności i wymiotów, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania leków działających na ośrodkowy układ nerwowy lub spożywania alkoholu.
Czy Holoxan mogę przyjmować w ciąży?
Ciąża Wykazano, że podawanie ifosfamidu w trakcie organogenezy ma toksyczny wpływ na płód myszy, szczurów i królików, dlatego podawanie go kobietom w ciąży może powodować śmiertelne uszkodzenie płodu. Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania ifosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Obserwowano przypadki opóźnienia wzrostu płodu i niedokrwistości u noworodków po ekspozycji w czasie ciąży na schematy chemioterapii zawierające ifosfamid. Odnotowano liczne wady wrodzone po zastosowaniu ifosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży. Dane dotyczące stosowania cyklofosfamidu, innego środka cytotoksycznego będącego pochodną oksazafosforyny, u zwierząt wskazują na zwiększone ryzyko poronienia i malformacji, które może się utrzymywać po odstawieniu środka, tak 10 długo jak istnieją komórki jajowe/pęcherzyki, które były narażone na działanie tego środka w trakcie którejkolwiek z faz dojrzewania. Ponadto zgłaszano, że ekspozycja na cyklofosfamid, powoduje poronienia i malformacje (po ekspozycji w trakcie pierwszego trymestru) i wpływa na noworodki, wywołując leukopenię, pancytopenię, ciężką hipoplazję szpiku oraz zapalenie żołądka i jelit. Na podstawie wyników badań prowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmie działania substancji aktywnej nie zaleca się stosowania ifosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu. Jeśli ifosfamid jest przyjmowany przez pacjentkę będącą w ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie lub po zakończeniu terapii tym lekiem, należy ją powiadomić o możliwych zagrożeniach dla płodu. Karmienie piersią Ifosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania ifosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ifosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Ifosfamid może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni ifosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Genotoksyczność Ifosfamid ma działanie genotoksyczne i mutagenne na męskie i żeńskie komórki rozrodcze. Dlatego też w trakcie leczenia ifosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci. Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.
Czy Holoxan jest bezpieczny w czasie karmienia?
Ciąża Wykazano, że podawanie ifosfamidu w trakcie organogenezy ma toksyczny wpływ na płód myszy, szczurów i królików, dlatego podawanie go kobietom w ciąży może powodować śmiertelne uszkodzenie płodu. Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania ifosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Obserwowano przypadki opóźnienia wzrostu płodu i niedokrwistości u noworodków po ekspozycji w czasie ciąży na schematy chemioterapii zawierające ifosfamid. Odnotowano liczne wady wrodzone po zastosowaniu ifosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży. Dane dotyczące stosowania cyklofosfamidu, innego środka cytotoksycznego będącego pochodną oksazafosforyny, u zwierząt wskazują na zwiększone ryzyko poronienia i malformacji, które może się utrzymywać po odstawieniu środka, tak 10 długo jak istnieją komórki jajowe/pęcherzyki, które były narażone na działanie tego środka w trakcie którejkolwiek z faz dojrzewania. Ponadto zgłaszano, że ekspozycja na cyklofosfamid, powoduje poronienia i malformacje (po ekspozycji w trakcie pierwszego trymestru) i wpływa na noworodki, wywołując leukopenię, pancytopenię, ciężką hipoplazję szpiku oraz zapalenie żołądka i jelit. Na podstawie wyników badań prowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmie działania substancji aktywnej nie zaleca się stosowania ifosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu. Jeśli ifosfamid jest przyjmowany przez pacjentkę będącą w ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie lub po zakończeniu terapii tym lekiem, należy ją powiadomić o możliwych zagrożeniach dla płodu. Karmienie piersią Ifosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania ifosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ifosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Ifosfamid może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni ifosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Genotoksyczność Ifosfamid ma działanie genotoksyczne i mutagenne na męskie i żeńskie komórki rozrodcze. Dlatego też w trakcie leczenia ifosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci. Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.
Czy Holoxan wpływa na płodność?
Ciąża Wykazano, że podawanie ifosfamidu w trakcie organogenezy ma toksyczny wpływ na płód myszy, szczurów i królików, dlatego podawanie go kobietom w ciąży może powodować śmiertelne uszkodzenie płodu. Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania ifosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Obserwowano przypadki opóźnienia wzrostu płodu i niedokrwistości u noworodków po ekspozycji w czasie ciąży na schematy chemioterapii zawierające ifosfamid. Odnotowano liczne wady wrodzone po zastosowaniu ifosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży. Dane dotyczące stosowania cyklofosfamidu, innego środka cytotoksycznego będącego pochodną oksazafosforyny, u zwierząt wskazują na zwiększone ryzyko poronienia i malformacji, które może się utrzymywać po odstawieniu środka, tak 10 długo jak istnieją komórki jajowe/pęcherzyki, które były narażone na działanie tego środka w trakcie którejkolwiek z faz dojrzewania. Ponadto zgłaszano, że ekspozycja na cyklofosfamid, powoduje poronienia i malformacje (po ekspozycji w trakcie pierwszego trymestru) i wpływa na noworodki, wywołując leukopenię, pancytopenię, ciężką hipoplazję szpiku oraz zapalenie żołądka i jelit. Na podstawie wyników badań prowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmie działania substancji aktywnej nie zaleca się stosowania ifosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu. Jeśli ifosfamid jest przyjmowany przez pacjentkę będącą w ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie lub po zakończeniu terapii tym lekiem, należy ją powiadomić o możliwych zagrożeniach dla płodu. Karmienie piersią Ifosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania ifosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ifosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Ifosfamid może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni ifosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Genotoksyczność Ifosfamid ma działanie genotoksyczne i mutagenne na męskie i żeńskie komórki rozrodcze. Dlatego też w trakcie leczenia ifosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci. Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.