Zasób 3

Doxorubicin-Ebewe

Substancja czynna
Doxorubicini hydrochloridum
Postać
koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Moc
2 mg/ml
Skład
Jeden ml koncentratu zawiera 2 mg doksorubicyny chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Substancje pomocnicze
Kwas solny 10% (do ustalenia pH) Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 13 PL.DZL.ZLN.4020.003378.2015
Wskazania
Doksorubicyna jest stosowana w następujących wskazaniach: - mięsaki tkanek miękkich i pochodzące z tkanki kostnej; - ziarnica złośliwa; - chłoniaki nieziarnicze; - ostra białaczka limfoblastyczna; - ostra białaczka szpikowa; - rak tarczycy; - rak piersi; - rak jajnika; - rak pęcherza moczowego; - rak drobnokomórkowy płuc; - neuroblastoma. Stosowanie leku daje wyraźne korzyści w leczeniu: szpiczaka mnogiego, raka endometrium, raka szyjki macicy, guza Wilmsa, guzów głowy i szyi, raka żołądka, raka trzustki, raka gruczołu krokowego, raka jądra i raka wątroby.
Dawkowanie
Doksorubicynę można podawać:  we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 2 – 5 minut albo w infuzji dożylnej z roztworem chlorku sodu o stężeniu 0,9% (m/v), roztworem glukozy o stężeniu 5% (m/v) albo roztworem do infuzji dożylnych, zawierającym chlorek sodu i glukozę. Wstrzyknięcie leku w bolusie powoduje wystąpienie większego szczytowego stężenia leku w osoczu krwi, co prawdopodobnie ma większe działanie kardiotoksyczne. Dawkowanie u dorosłych Dawkowanie zależy od rodzaju guza, czynności serca i wątroby oraz jednoczesnego stosowania chemioterapii. 1 PL.DZL.ZLN.4020.003378.2015 Zalecana dawka w monoterapii Najczęściej zalecana dawka doksorubicyny w monoterapii wynosi 60 – 75 mg/m2 pc. w infuzji dożylnej, podawana co trzy tygodnie. Alternatywnie można stosować ją dożylnie w dawce 20 mg/m2 pc. przez trzy kolejne dni, raz na trzy tygodnie. Maksymalna dawka skumulowana: nie należy przekraczać dawki 550 mg/m2 pc. Stwierdzono, że podawanie doksorubicyny co tydzień jest równie skuteczne, jak podawanie co trzy tygodnie, przy mniejszym działaniu toksycznym na serce. Zaleca się stosowanie w dawce 20 mg/m2 pc. co tydzień, jednak obiektywną odpowiedź na leczenie uzyskiwano już podczas podawania dawek od 6 do 12 mg/m2 pc. Leczenie skojarzone Podczas podawania produktu leczniczego jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi o podobnym działaniu toksycznym dawkę należy zmniejszyć. Maksymalna dawka skumulowana: jeżeli pacjent jest leczony metodą napromieniania śródpiersia, przyjmuje inne leki onkologiczne o działaniu kardiotoksycznym nienależące do antracyklin lub ma chorobę serca, zaleca się maksymalną dawkę skumulowaną 450 mg/m2 pc. Schemat dawkowania w szczególnych grupach pacjentów Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dawkowanie należy zmniejszyć w zależności od stężenia bilirubiny: - do ½ zwykłej dawki, gdy stężenie bilirubiny w surowicy krwi wynosi od 1,2 do 3,0 mg/dl; - do ¼ zwykłej dawki, gdy stężenie bilirubiny w surowicy krwi wynosi powyżej 3,0 mg/dl. Zaburzenia czynności nerek Na ogół zaburzenia czynności nerek nie wymagają zmniejszenia dawki. Pacjenci z ryzykiem zaburzeń czynności serca U pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko działania kardiotoksycznego, zamiast wstrzyknięcia należy rozważyć stosowanie 24-godzinnnej infuzji dożylnej. Dzięki temu można zmniejszyć częstość działania kardiotoksycznego bez zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. W tej grupie pacjentów przed każdym cyklem leczenia należy dokonać pomiaru frakcji wyrzutowej. Ryzyko kardiomiopatii zwiększa się stopniowo z dawką. Nie należy przekraczać dawki 450 – 550 mg/m2 pc., skumulowanej w ciągu życia pacjenta. Należy unikać stosowania dawek skumulowanych powyżej 400 mg m2 pc. u pacjentów z wcześniej występującą chorobą serca albo po przebytej radioterapii serca lub śródpiersia. (Monitorowanie czynności serca – patrz punkt 4.4) W skojarzeniu z innymi lekami onkologicznymi doksorubicynę stosuje się w dawkach 50-75 mg/m2 pc. Ze względu na addycyjne działanie tych leków może wystąpić znaczne upośledzenie czynności szpiku kostnego. Dawkowanie u dzieci U dzieci należy stosować mniejsze dawki ze względu na większe ryzyko działania kardiotoksycznego, a szczególnie opóźnionego działania kardiotoksycznego. Zaleca się przeprowadzanie badań kontrolnych czynności serca. Należy się spodziewać działania toksycznego na szpik kostny z minimalnymi parametrami hematologicznymi (nadir) po 10 – 14 dniach od rozpoczęcia terapii. U dzieci zwykle szybko następuje poprawa ze względu na dużą rezerwę szpiku kostnego w porównaniu z osobami dorosłymi. 2 PL.DZL.ZLN.4020.003378.2015 Powierzchowny rak pęcherza moczowego i rak pęcherza in situ Zaleca się dawkowanie 50 mg w 50 ml roztworu fizjologicznego. Płyn podaje się do wnętrza pęcherza moczowego z użyciem jałowego cewnika. Początkowo lek podaje się raz na tydzień, a później raz na miesiąc. Dotychczas nie określono optymalnego czasu trwania leczenia. Zakres wynosi od 6 do 12 miesięcy. Po podawaniu doksorubicyny dopęcherzowo nie obowiązują takie ograniczenia odnośnie maksymalnej dawki skumulowanej, jak po podaniu dożylnym, ponieważ wchłanianie układowe doksorubicyny jest wówczas znikome. Po dożylnym podaniu leku należy zwrócić uwagę na to, aby uniknąć wynaczynienia wokół żyły, co może spowodować miejscową martwicę i zakrzepowe zapalenie żyły. Doksorubicyny nie należy podawać dooponowo, domięśniowo, podskórnie lub w długotrwałej infuzji. Opisywano wytrącanie się doksorubicyny podczas jednoczesnego stosowania z heparyną i 5-fluorouracylem. Dlatego roztworów doksorubicyny nie należy mieszać z innymi lekami.
Przeciwwskazania
Doksorubicyna jest przeciwwskazana u pacjentów: - z nadwrażliwością na doksorubicynę, leki o podobnej budowie chemicznej lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; - z wyraźnym zahamowaniem czynności szpiku kostnego (w tym u pacjentów ze zwiększoną skłonnością do krwawień); - z zaburzeniami serca w wywiadzie (niestabilną dławicą piersiową, postępującą niewydolnością serca, ciężkimi zaburzeniami rytmu serca i zaburzeniami przewodzenia, ostrą zapalną kardiopatią, kardiomiopatią lub u pacjentów, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy); - z ciężkim uszkodzeniem wątroby; - którzy podczas uprzedniej terapii antracyklinami (np. epirubicyną, idarubicyną lub daunorubicyną) otrzymali odpowiednią maksymalną dawkę skumulowaną; - z ostrymi zakażeniami; - z zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej; - w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6). Przeciwwskazane jest stosowanie leku dopęcherzowo u pacjentów: - ze zwężeniem cewki moczowej, u których nie można wprowadzić cewnika; - z inwazyjnymi guzami, które naciekają ścianę pęcherza moczowego (powyżej stopnia T1); - z zakażeniem dróg moczowych i zapaleniem pęcherza moczowego; - z krwiomoczem.
Działania niepożądane
Działania niepożądane doksorubicyny wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Działania niepożądane doksorubicyny są najczęściej odwracalne. Działaniami toksycznymi ograniczającymi wielkość dawki są: upośledzenie czynności szpiku kostnego oraz działanie kardiotoksyczne. Doksorubicyna może nasilać działanie toksyczne radioterapii i innych leków stosowanych w leczeniu nowotworów złośliwych (streptozocyna, metotreksat, cyklofosfamid). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zakażenia Często: posocznica Niezbyt często: wstrząs septyczny Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: ostra białaczka limfatyczna, ostra białaczka szpikowa Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, niedotlenienie lub martwica tkanek, gorączka neutropeniczna Niezbyt często: wtórna białaczka szpikowa Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: obrzęk naczynioruchowy powiek i języka z zaburzeniami oddychania Bardzo rzadko: anafilaksja Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna Zaburzenia oka Często: zapalenie spojówek Częstość nieznana: zapalenie rogówki, łzawienie Zaburzenia serca Często: działanie kardiotoksyczne, np. kardiomiopatia, tachykardia zatokowa, tachyarytmia, bradykardia, zastoinowa niewydolność serca Bardzo rzadko: blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa 10 PL.DZL.ZLN.4020.003378.2015 Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: zakrzepowe zapalenie żył Często: zapalenie żył, krwotok Niezbyt często: zakrzepica Bardzo rzadko: wstrząs Częstość nieznana: uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: zaburzenia oddychania, obrzęk błony śluzowej nosa, przyspieszenie oddechu, duszność, popromienne zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności i (lub) wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i (lub) zapalenie błon śluzowych, biegunka Często: zapalenie błony śluzowej przełyku, ból brzucha lub odczucie pieczenia Niezbyt często: krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie jelita grubego, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka, martwicze zapalenie jelita grubego (czasami z ciężkim zakażeniem, jeśli doksorubicyna podawana jest jednocześnie z cytarabiną) Bardzo rzadko: nadżerki, odbarwienie błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: działanie hepatotoksyczne, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: miejscowe działanie toksyczne, oddzielanie się paznokci od łożyska, osutka, rumień, nadwrażliwość na światło, łysienie Często: świąd, nadwrażliwość napromienianego obszaru („reakcje przypomnienia”), hiperpigmentacja skóry i paznokci, pokrzywka Bardzo rzadko: rumień kończynowy Częstość nieznana: zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: uogólniona miastenia Częstość nieznana: ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: po podaniu dopęcherzowym: zapalenie pęcherza moczowego z bolesnym oddawaniem moczu, częstomocz, krwiomocz, wielomocz, oddawanie moczu w nocy, parcie na mocz, martwica, skurcze pęcherza moczowego i cewki moczowej Częstość nieznana: czerwone zabarwienie moczu 1 do 2 dni po podaniu doksorubicyny, ostra niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: brak miesiączki, oligospermia, brak nasienia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: gorączka, osłabienie, dreszcze Często: reakcja w miejscu podania Bardzo rzadko: złe samopoczucie i (lub) osłabienie Częstość nieznana: stwardnienie żył (patrz punkt 4.4) Badania diagnostyczne Bardzo często: bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa aktywność aminotransferaz, zwiększenie masy ciałaa 11 PL.DZL.ZLN.4020.003378.2015 a obserwowane u kobiet z wczesnym rakiem piersi otrzymujących leczenie wspomagające doksorubicyną w ramach badania NSABP B-15. Doświadczenie z okresu po wprowadzeniu doskorubicyny do obrotu Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Bardzo rzadko: wtórne nowotwory jamy ustnej (patrz punkt 4.4) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/e-mail: ndl@urpl.gov.pl
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Ze względu na częste występowanie nudności i wymiotów, odradza się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Interakcje
Jednoczesne stosowanie z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi, np. antracyklinami (daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna), cisplatyną, cyklofosfamidem, cyklosporyną, cytarabiną, dakarbazyną, daktynomycyną, fluorouracylem, mitomycyną C i taksanami może zwiększać ryzyko zastoinowej niewydolności serca związanego ze stosowaniem doksorubicyny. Wykazano, że podanie doksorubicyny bezpośrednio po podaniu paklitakselu w krótkiej infuzji dożylnej znacząco zmienia jej dystrybucję. Po jednoczesnym podaniu paklitakselu obserwowano zmniejszenie klirensu doksorubicyny i więcej epizodów neutropenii i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Zwiększoną kardiotoksyczność zgłaszano również po jednoczesnym zastosowaniu produktów leczniczych o działaniu kardioaktywnym, np. antagonistów kanałów wapniowych i werapamilu (ze zwiększeniem maksymalnych stężeń doksorubicyny, końcowego okresu półtrwania i objętości dystrybucji). U pacjentów, u których stosuje się takie leczenie skojarzone, należy uważnie kontrolować czynność serca. Stosowanie trastuzumabu razem z antracyklinami (takimi jak doksorubicyna) wiąże się z dużym ryzykiem działania toksycznego na serce. Obecnie nie należy stosować jednocześnie trastuzumabu i antracyklin z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych, w których monitoruje się czynność serca. U pacjentów, którzy otrzymują antracykliny po odstawieniu innych produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym (zwłaszcza o długim okresie półtrwania, jak trastuzumab), istnieje zwiększone ryzyko działania kardiotoksycznego. Opisywany okres półtrwania trastuzumabu wynosi około 28-38 dni, ale substancja ta może być obecna we krwi do 27 tygodni. Z tego względu lekarze powinni, jeśli to możliwe, unikać stosowania schematów leczenia obejmujących antracykliny przez 27 tygodni po odstawieniu trastuzumabu. Jeśli antracykliny podawane są przed upływem tego czasu, zaleca się uważne kontrolowanie czynności serca pacjenta. Doksorubicyna podlega metabolizmowi z udziałem enzymów cytochromu P450 (CYP450) i jest substratem dla białka transportowego Pgp. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P-450 i (lub) Pgp może spowodować zwiększenie stężenia doksorubicyny w osoczu i, w konsekwencji, jej zwiększoną toksyczność. Odwrotnie, jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które pobudzają cytochrom P-450 (np. ryfampicyna i barbiturany) może prowadzić do zmniejszenia stężenia doksorubicyny w osoczu i do zmniejszenia jej skuteczności. Cyklosporyna (inhibitor CYP3A4 i Pgp) zwiększa wartość AUC doksorubicyny odpowiednio o 55% i 350%. Leczenie skojarzone może wymagać dostosowania dawki. Wykazano również, że cymetydyna zmniejsza klirens doksorubicyny z osocza i zwiększa wartość jej AUC. Opisywano zwiększoną częstość krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego w wypadku, gdy cyklofosfamid podawano po doksorubicynie. Doksorubicyna może spowodować zaostrzenie krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego przez wcześniejsze leczenie cyklofosfamidem. Doksorubicyna zmniejsza wchłanianie jednocześnie podawanych produktów leczniczych o działaniu przeciwpadaczkowym (tj. karbamazepina, fenytoina, walproinian). Doksorubicyna jest szybko metabolizowana i wydalana głównie przez drogi żółciowe, dlatego jednoczesne podawanie chemioterapeutyków o znanym działaniu hepatotoksycznym (tj. merkaptopuryna, metotreksat, streptozocyna) może nasilać działanie toksyczne doksorubicyny w następstwie zmniejszenia klirensu wątrobowego leku. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o szkodliwym działaniu na wątrobę, należy zmodyfikować dawkowanie 8 PL.DZL.ZLN.4020.003378.2015 doksorubicyny. Zaobserwowano zaburzenia hematopoezy po jednoczesnym zastosowaniu doksorubicyny i substancji wpływających na czynność szpiku kostnego (takich jak pochodne aminofenazonu, produkty lecznicze o działaniu przeciwretrowirusowym, chloramfenikol, fenytoina, sulfonamidy). Jednoczesne stosowanie z progesteronem prowadziło do nasilenia neutropenii i małopłytkowości. Leczenie doksorubicyną może spowodować znaczącą nefrotoksyczność amfoterycyny B. Rytonawir powodował zwiększone stężenie w surowicy jednocześnie podawanej doksorubicyny. Toksyczne działanie doksorubicyny może zwiększyć się wskutek stosowania z innymi cytostatykami (tj. cytarabina, cisplatyna, cyklofosfamid). Opisywano martwicę jelita grubego z masywnym krwotokiem i ciężkimi zakażeniami w związku z leczeniem skojarzonym z cytarabiną. Klozapina może zwiększyć ryzyko i nasilenie toksyczności hematologicznej doksorubicyny. Doksorubicyna jest silnym, radiouczulającym lekiem, nasila działanie radioterapii i może spowodować wystąpienie ciężkich objawów dotyczących napromienianego obszaru, nawet gdy jest stosowana po dłuższym czasie od zakończenia radioterapii. Może spowodować wystąpienie zagrażających życiu objawów popromiennych. Każde poprzedzające, jednoczesne i następcze napromienianie może nasilić kardiotoksyczne lub hepatotoksyczne działanie doksorubicyny. Doksorubicyna może zmniejszyć dostępność biologiczną podawanej doustnie digoksyny. Leczenie doksorubicyną może spowodować zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy, dlatego może być konieczna modyfikacja dawki leków zmniejszających to stężenie. Podczas leczenia doksorubicyną nie wolno stosować żywych szczepionek ze względu na ryzyko rozwoju uogólnionej, zagrażającej życiu choroby. Ryzyko jest większe u pacjentów z osłabioną na skutek choroby podstawowej czynnością układu odpornościowego. Pacjenci leczeni doksorubicyną powinni unikać w trakcie terapii kontaktu z osobami, które były niedawno szczepione przeciw polio. Heparyna może przyspieszyć klirens jednocześnie stosowanej doksorubicyny. Ponadto możliwe jest powstawanie strątów, co prowadzi do utraty skuteczności obu leków (patrz punkt 6.2).
Ostrzeżenia
Ogólne środki ostrożności Stosowanie doksorubicyny można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów toksycznego działania wcześniejszej terapii produktem leczniczym o działaniu cytotoksycznym (takich jak zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość i uogólnione zakażenie). Doksorubicynę należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. Zaleca się pobyt pacjenta w szpitalu przynajmniej w czasie pierwszej fazy leczenia, ponieważ konieczna jest ścisła obserwacja i kontrolne badania laboratoryjne. Przed rozpoczęciem i w trakcie trwania leczenia doksorubicyną należy przeprowadzić badania czynności serca, wątroby i nerek oraz badania hematologiczne (patrz punkt 4.2). Związane ze stosowaniem leku nudności, wymioty i zapalenie błon śluzowych mają często bardzo ciężki przebieg i należy je odpowiednio leczyć. Przed rozpoczęciem leczenia należy zastosować odpowiednie leczenia ewentualnych zakażeń ogólnoustrojowych. 3 PL.DZL.ZLN.4020.003378.2015 Doksorubicyny nie należy podawać dooponowo, domięśniowo lub podskórnie. U pacjentów otyłych (>130% należnej masy ciała) klirens doksorubicyny jest zmniejszony (patrz punkt 4.2). Działanie kardiotoksyczne Ryzyko działania kardiotoksycznego może być zwiększone u pacjentów, którzy są lub byli poddani napromienianiu śródpiersia i (lub) osierdzia, otrzymywali inne produkty lecznicze o działaniu toksycznym na serce, u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie, ze szczególnymi zaburzeniami w wyniku choroby (tj. niedokrwistość, zapalenie osierdzia i (lub) zapalenie mięśnia sercowego w przebiegu białaczki). Przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie skontrolować czynność serca i uważnie ją monitorować w trakcie terapii w celu zminimalizowania ryzyka kardiotoksyczności, którą opisywano w związku ze stosowaniem antracyklin. Wiadomo, że przebyta choroba sercowo-naczyniowa i wcześniejsze stosowanie antracyklin w dużej dawce skumulowanej lub innych potencjalnie kardiotoksycznych substancji zwiększa ryzyko toksycznego działania doksorubicyny na serce. Ryzyko działania kardiotoksycznego (zwłaszcza późnej toksyczności) jest zwiększone u dzieci i młodzieży. Wykazano również, że ryzyko u kobiet jest większe niż u mężczyzn. Zaleca się kontrolowanie przebiegu leczenia w celu monitorowania takiego działania doksorubicyny. Działanie kardiotoksyczne może być dwojakiego rodzaju: Działania wczesne (tj. ostre) są niezależne od dawki i charakteryzują się niespecyficznymi zmianami w elektrokardiogramie (zmiany odcinka ST-T, tachykardia zatokowa, nadkomorowe i komorowe ekstrasystolie). Opisywano również tachyarytmie, w tym przedwczesne skurcze komorowe i częstoskurcz komorowy, bradykardię, a także blok przedsionkowo-komorowy i blok odnóg pęczka Hisa. Działania te zazwyczaj nie wskazują na późniejszy rozwój kardiotoksyczności i nie maja znaczenia klinicznego. W większości przypadków nie wymagają przerwania leczenia doksorubicyną. Działania późne (tj. opóźnione) są zależne od dawki, obejmują kumulacyjne działanie toksyczne na narządy i objawiają się kardiomiopatią. Reakcja ta rozwija się zazwyczaj w późniejszej fazie leczenia doksorubicyną lub w ciągu 2-3 miesięcy po jego zakończeniu, ale obserwowano również przypadki, gdy objawy występowały nawet po kilku miesiącach lub latach po zakończeniu leczenia. Opóźniona kardiomiopatia często przejawia się niewydolnością lewokomorową i (lub) objawami zastoinowej niewydolności serca (tj. duszność, obrzęk płuc i obrzęki ortostatyczne, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy i rytm cwałowy). Obserwowano również objawy podostre, takie jak zapalenie osierdzia lub mięśnia sercowego. Najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny jest zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca, stanowiąca ograniczającą dawkę skumulowaną toksyczność produktu leczniczego. Dopóki nie istnieje wiarygodna metoda pozwalająca przewidzieć wystąpienie ostrej zastoinowej niewydolności serca, na wywołaną przez antracykliny kardiomiopatię będzie wskazywało utrzymujące się obniżenie amplitudy zespołu QRS, wydłużenie ponad normę przerwy skurczowej (PEP/LVEF) i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) poniżej wartości sprzed leczenia. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy wykonać EKG, echokardiogram i badanie MUGA (z zastosowaniem angiografii bramkowej z zastosowaniem radionuklidu) oraz ocenić czynność lewokomorową (LVEF). Patrz niżej „Monitorowanie czynności serca”. Wydaje się, że wczesne kliniczne zdiagnozowanie uszkodzenia przez antracyklinę mięśnia sercowego jest bardzo istotne dla określenia korzyści z leczenia farmakologicznego. Wskazane jest stosowanie glikozydów naparstnicy, leków moczopędnych, ograniczenie spożycia soli (dieta ubogosodowa) i odpoczynek pacjenta w łóżku. 4 PL.DZL.ZLN.4020.003378.2015 Prawdopodobieństwo rozwoju zastoinowej niewydolności serca, oceniane na około 1do 2% po zastosowaniu dawki skumulowanej 300 mg/m2 pc., zwiększa się powoli aż do całkowitej dawki skumulowanej doksorubicyny, wynoszącej 450 – 550 mg/m2 pc. Ryzyko to zwiększa się szybko po podaniu większych dawek, dlatego nie zaleca się przekraczania maksymalnej dawki skumulowanej 550 mg/m2 pc. Czynnikami ryzyka kardiotoksyczności są, miedzy innymi, czynne lub utajone choroby serca, wcześniejsze lub aktualne napromienianie śródpiersia lub okolicy osierdzia, wcześniejsze stosowanie innych antracyklin lub antracenedionów, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o potencjalnym hamującym wpływie na kurczliwość mięśnia sercowego, podeszły wiek pacjenta (>70 lat). W tych przypadkach nie należy przekraczać maksymalnej dawki skumulowanej 400 mg/m2 pc. U pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane i pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie kontrolować czynność serca. Doksorubicyna może jednak mieć również działanie kardiotoksyczne po zastosowaniu mniejszej dawki skumulowanej, a nawet bez obecności czynników ryzyka. Istnieje prawdopodobieństwo addycyjnego działania toksycznego doksorubicyny i innych antracyklin lub antracenedionów. Monitorowanie czynności serca Czynność serca należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia oraz starannie monitorować przez cały okres leczenia i po zakończeniu podawania doksorubicyny. Zaleca się wykonanie elektrokardiogramu przed i po każdym podaniu produktu leczniczego. Zmiany w EKG, takie jak obniżenie lub ujemny załamek T, obniżenie odcinka ST lub zaburzenia rytmu, są zwykle objawami ostrego, lecz przemijającego (odwracalnego) działania toksycznego. Nie uważa się ich za wskazanie do przerwania terapii doksorubicyną. Utrzymujące się zmniejszenie amplitudy zespołu QRS oraz wydłużenie okresu skurczowego uznaje się za cechy silniej wskazujące na działanie kardiotoksyczne antracyklin. W razie zmniejszenia woltażu zespołu QRS o 30% lub frakcji skracania (ang. fractional shortening, FS) o 5%, należy przerwać podawanie doksorubicyny. Optymalną metodą przewidywania wystąpienia kardiomiopatii jest wykrycie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) metodą echokardiografii lub scyntygrafii. Badanie LVEF należy przeprowadzić przed zastosowaniem doksorubicyny oraz powtarzać każdorazowo po uzyskaniu następnej dawki skumulowanej 100 mg/m2 pc., a także w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów klinicznych niewydolności serca. Należy przyjąć zasadę, że bezwzględne zmniejszenie o powyżej10% albo obniżenie poniżej 50% u pacjentów z prawidłowymi wartościami wyjściowymi LVEF, jest objawem zaburzenia czynności serca. U takich pacjentów należy starannie ocenić możliwość dalszego stosowania doksorubicyny. Zahamowanie czynności szpiku kostnego Doksorubicyna, tak jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, może spowodować zahamowanie czynności szpiku kostnego. Przed każdym cyklem leczenia i w trakcie jego trwania należy ocenić parametry hematologiczne włącznie z diagnostyką różnicową krwinek białych. Głównym objawem toksycznego działania doksorubicyny na układ krwiotwórczy, a jednocześnie najczęstszą przyczyną ograniczenia jej dawki, jest zależna od dawki, przemijająca leukopenia i (lub) neutropenia. Leukopenia i neutropenia (zazwyczaj przemijające) są cięższe po zastosowaniu schematów leczenia z użyciem dużych dawek. Nadir występuje po 10 – 14 dniach od podania leku, a powrót do wartości prawidłowych przed upływem 21 dni. Nie należy rozpoczynać lub kontynuować leczenia doksorubicyną, jeśli liczba granulocytów wielojądrzastych jest mniejsza niż 2000/mm3. W leczeniu ostrych białaczek, w zależności od okoliczności, granicę tę można ustalić na niższym poziomie. Możliwe jest również wystąpienie małopłytkowości i niedokrwistości. Klinicznymi następstwami 5 PL.DZL.ZLN.4020.003378.2015 ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego są gorączka, zakażenia, posocznica, wstrząs septyczny, krwotok, niedotlenienie lub martwica tkanek. Ze względu na możliwość immunosupresji, należy zastosować środki zapobiegające wtórnym zakażeniom. U pacjentów leczonych antracyklinami, w tym doksorubicyną, rzadko opisywano wtórną białaczkę z fazą przedbiałaczkową lub bez niej. Wtórna białaczka występuje częściej u pacjentów otrzymujących antracykliny w skojarzeniu z przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi uszkadzającymi DNA lub w skojarzeniu z radioterapią, u pacjentów wcześniej otrzymujących duże dawki cytotoksycznych produktów leczniczych lub bardzo duże dawki antracyklin. Okres utajenia takiej białaczki może trwać od 1 roku do 3 lat. Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego Doksorubicyna ma działanie emetogenne. Zapalenie błon śluzowych lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej występuje zazwyczaj wkrótce po rozpoczęciu leczenia i w ciężkich przypadkach w ciągu kilku dni postępuje do owrzodzenia błony śluzowej. U większości pacjentów opisane działania niepożądane ustępują w trzecim tygodniu leczenia. Wtórne nowotwory jamy ustnej U pacjentów długotrwale (ponad rok) leczonych doksorubicyną lub pacjentów, którzy otrzymali skumulowana dawkę doksorubicyny większą niż 720 mg/m2 pc., odnotowano bardzo rzadkie przypadki wtórnego raka jamy ustnej. Przypadki te rozpoznano zarówno w trakcie leczenia, jak i przed upływem 6 lat od podania ostatniej dawki doksorubicyny. U pacjentów należy kontrolować, czy nie powstaje owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej lub jakiekolwiek odczucie dyskomfortu w jamie ustnej, które wskazywałyby na rozwój wtórnego nowotworu jamy ustnej. Reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia/wynaczynienie Doksorubicynę należy podawać wyłącznie w bezpiecznym wstrzyknięciu dożylnym, gdyż podanie poza naczynie prowadzi do miejscowej martwicy i zakrzepowego zapalenia żyły. Wstrzyknięcie do małej żyły lub powtarzane wstrzyknięcia do tej samej żyły może spowodować stwardnienie żyły. Ryzyko zapalenia i (lub) zakrzepowego zapalenia żyły w miejscu wstrzyknięcia można zmniejszyć, stosując się ściśle do zalecanych zasad podawania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Wynaczynienie podawanej dożylnie doksorubicyny może wywołać miejscowy ból, poważne uszkodzenie tkanki (z powstawaniem pęcherzy, ciężkim zapaleniem tkanki łącznej), martwicę i zakrzepowe zapalenie żyły. Wynaczynienie nasila kłucie lub odczucie pieczenia wokół igły infuzyjnej. W razie wynaczynienia należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie lub infuzję i podać lek do innej żyły. W razie wynaczynienia, w czasie nie dłuższym niż 6 godzin zaleca się dożylne podanie deksrazoksanu (dawkowanie i dalsze informacje znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego deksrazoksanu). Jeśli istnieją przeciwwskazania do jego podania, należy stosować miejscowo 99% roztwór dimetylosulfotlenku (DMSO) na powierzchnię dwukrotnie większą niż zajęty obszar skóry (4 krople na 10 cm2 powierzchni skóry) i powtarzać ten zabieg 3 razy na dobę przez 14 dni. Ze względu na przeciwstawny mechanizm, zajęty obszar należy na przemian chłodzić (okłady z lodu w celu zmniejszenia bólu) i stosować DMSO (obkurczenie versus rozszerzenie naczyń). Inne metody podane w literaturze budzą wątpliwości i nie mają ustalonej wartości. Należy zasięgnąć opinii specjalisty z dziedziny chirurgii plastycznej i rozważyć szerokie wycięcie obszaru zajętego zmianami. Należy kontrolować stężenie kwasu moczowego we krwi i w razie stwierdzenia hiperurykemii wdrożyć odpowiednie leczenie. 6 PL.DZL.ZLN.4020.003378.2015 Zaburzenia czynności wątroby Doksorubicyna jest wydalana głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie jego trwania należy oznaczyć stężenie bilirubiny w surowicy. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny klirens doksorubicyny może być zmniejszony, a jej toksyczność zwiększona. W takim wypadku zaleca się zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni doksorubicyną (patrz punkt 4.3). Zaleca się kontrolowanie czynności wątroby (AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa). Działanie rakotwórcze, mutagenne i zaburzenia płodności W badaniach in vitro i in vivo wykazano działanie genotoksyczne i mutagenne doksorubicyny. U kobiet doksorubicyna może powodować niepłodność w okresie leczenia. Może również spowodować brak miesiączki. Wydaje się, że owulacja i miesiączkowanie pojawiają się ponownie po zakończeniu leczenia, ale może wystąpić przedwczesna menopauza. Kobietom odradza się zachodzenie w ciążę podczas leczenia doksorubicyną oraz przez sześć miesięcy po jego zakończeniu. Mutagenne działanie doksorubicyny może być przyczyną uszkodzenia chromosomów w plemnikach. Oligospermia i brak nasienia mogą być trwałe, ale opisywano przypadki, w których liczba plemników powracała do normy. Może to nastąpić po kilku latach od zakończenia leczenia. Mężczyznom leczonym doksorubicyną zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji i niepłodzenie dzieci przed upływem 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Należy udzielić im porady w sprawie możliwości konserwacji (zamrożenia) nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności spowodowanej terapią doskorubicyną. Doksorubicyna może nasilić reakcje na toksyczne działanie innych leków przeciwnowotworowych. Doksorubicyna może spowodować zaostrzenie krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego przez cyklofosfamid i wspomóc hepatotoksyczne działanie 6-merkaptopuryny. Notowano również reakcje toksyczne (ze strony mięśnia sercowego, skóry i wątroby) na napromienianie. Opisywano pojedyncze przypadki zakrzepowego zapalenia żył z powikłaniami zatorowymi, w tym z zatorowością płucną (również zakończoną zgonem). Doksorubicyna może powodować hiperurykemię (patrz wyżej), jako następstwo nasilenia katabolizmu puryn towarzyszącego szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych w wyniku działania produktu leczniczego (zespół lizy guza). Po leczeniu wstępnym należy oznaczyć stężenie we krwi kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny. W celu ograniczenia potencjalnych powikłań zespołu lizy guza należy nawadniać pacjenta (min. 3 l/m2 pc. na dobę), alkalizować mocz i zapobiegać hiperurykemii przez podawanie allopurynolu. Należy poinformować pacjentów, że doksorubicyna może spowodować czerwone zabarwienie moczu, zwłaszcza pierwszej porcji po podaniu leku. Nie wymaga to specjalnego postępowania. Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności związane z inną drogą podania Podawanie leku drogą dopęcherzową Dopęcherzowe podanie doksorubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (takie jak bolesne oddawanie moczu, uczucie pieczenia w cewce moczowej, wielomocz, krwiomocz, dyskomfort w obrębie pęcherza moczowego, martwica ściany pęcherza moczowego) oraz skurcz pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej z powodu dużych guzów pęcherza) Nie należy podejmować prób stosowania leku dopęcherzowo u pacjentów z inwazyjnymi guzami, 7 PL.DZL.ZLN.4020.003378.2015 które naciekają ścianę pęcherza moczowego, z zakażeniem dróg moczowych albo stanami zapalnymi pęcherza moczowego.
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Doksorubicyny nie wolno podawać kobietom w ciąży. Zasadniczo cytostatyki można podawać w okresie ciąży tylko w przypadku ścisłych wskazań i po rozważeniu korzyści z leczenia dla matki wobec możliwego zagrożenia dla płodu. Badania wpływu na reprodukcję i rozwój płodu u zwierząt wykazały, że doksorubicyna ma działanie teratogenne i toksyczne dla zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Pacjenci (kobiety i mężczyźni) powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Doksorubicyna przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia doksorubicyną (patrz punkt 4.3). Płodność U kobiet doksorubicyna może powodować brak miesiączki i niepłodność w okresie stosowania produktu leczniczego. Wydaje się, że owulacja i miesiączkowanie powracają po zakończeniu leczenia, ale zgłaszano również przedwczesną menopauzę. 9 PL.DZL.ZLN.4020.003378.2015 W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczne działanie doksorubicyny na męskie narządy rozrodcze (atrofia jąder, degeneracja nasieniowodów i zmniejszenie ilości nasienia). Doksorubicyna ma działanie mutagenne i może wywoływać uszkodzenie chromosomów w ludzkich plemnikach. Oligospermia i brak plemników mogą być trwałe, jednak u niektórych pacjentów odnotowano powrót ilości plemników do normy. Może to mieć miejsce po kilku latach po zakończeniu leczenia.
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dożylnym doksorubicyny stwierdza się szybki klirens osoczowy (t1/2 = 10 min.) oraz znaczne wiązanie z tkankami. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 30 godzin. Doksorubicyna jest częściowo metabolizowana, głównie do doksorubicynolu (oraz w mniejszym stopniu do aglikonu) i sprzęgana z kwasem glukuronowym lub siarkowym. Główne drogi wydalania to wydalanie z żółcią i z kałem. Około 10% dawki jest wydalane przez nerki. Stopień wiązania doksorubicyny z białkami osocza wynosi 50% - 85%. Objętość dystrybucji wynosi od 800 do 3500 l/m2. Doksorubicyna nie jest wchłaniana po podaniu doustnym. Nie przekracza bariery krew-mózg. Zaburzenia czynności wątroby mogą zmniejszyć klirens doksorubicyny i jej metabolitów.
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulacyjne; antybiotyki cytotoksyczne i związki pochodne; kod ATC: L01DB01. Przeciwnowotworowe działanie doksorubicyny wykazano na kilku modelach zwierzęcych. Chociaż skuteczność doksorubicyny została potwierdzona u ludzi, nie ustalono jednoznacznie mechanizmu przeciwnowotworowego działania doksorubicyny i innych antracyklin. Proponowano trzy podstawowe mechanizmy biochemiczne: wstawki w DNA, wiązanie z błonami i aktywacja metaboliczna poprzez redukcję. 12 PL.DZL.ZLN.4020.003378.2015 Ważną przyczyną niepowodzeń w leczeniu doksorubicyną i innymi antracyklinami jest rozwój oporności. W celu przezwyciężenia oporności komórek na doksorubicynę rozważano stosowanie antagonistów wapnia, takich jak werapamil, ponieważ podstawowym punktem uchwytu jest błona komórkowa. Werapamil hamuje wolny kanał wapniowy i może nasilać wychwyt komórkowy doksorubicyny. Wykazano z zastosowaniem trzech linii komórek raka trzustki, że werapamil nasila działania cytotoksyczne doksorubicyny in vitro. W badaniach na zwierzętach skojarzone stosowanie doksorubicyny i werapamilu wiązało się z ciężkim działaniem toksycznym.
Przedawkowanie
Bardzo duże dawki pojedyncze powodują w ciągu 24 godzin niewydolność mięśnia sercowego (włącznie ze stenokardią, dławicą piersiową i zawałem mięśnia sercowego), w ciągu 10-14 dni znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego (zwłaszcza leukopenię i małopłytkowość) oraz toksyczne działanie na przewód pokarmowy (głównie zapalenie błon śluzowych). W razie wystąpienia niewydolności mięśnia sercowego należy przerwać stosowanie doksorubicyny. W przypadku stwierdzenia znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego należy wdrożyć standardowe postępowanie, jak przetoczenie krwi, podanie antybiotyku i, w razie konieczności, umieszczenie pacjenta w jałowym otoczeniu. Prawdopodobnie objawy przedawkowania stanowiłyby nasiloną postać działania farmakologicznego. Opisywano przypadki zgonów po podaniu dawki jednorazowej 250 mg i 500 mg doksorubicyny. Przewlekłe zatrucie doksorubicyną (dawka skumulowana >550 mg/m2 pc. ) zwiększa ryzyko kardiomiopatii i może prowadzić do niewydolności serca, którą należy leczyć w sposób standardowy. Opóźniona niewydolność serca może wystąpić w okresie do 6 miesięcy po przedawkowaniu. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy jak najszybciej zastosować odpowiednie postępowanie, takie jak podanie glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. Doksorubicyny nie można usunąć metodą dializy. Nie jest znana specyficzna odtrutka na doksorubicynę.
Ulotka
Pobierz
Dostępne jako preparat:
Dostępne w opakowaniach:
    Pytania dotyczące leku:

    Co wchodzi w skład leku Doxorubicin-Ebewe?

    Jeden ml koncentratu zawiera 2 mg doksorubicyny chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

    Jakie są wskazania do stosowania leku Doxorubicin-Ebewe?

    Doksorubicyna jest stosowana w następujących wskazaniach: - mięsaki tkanek miękkich i pochodzące z tkanki kostnej; - ziarnica złośliwa; - chłoniaki nieziarnicze; - ostra białaczka limfoblastyczna; - ostra białaczka szpikowa; - rak tarczycy; - rak piersi; - rak jajnika; - rak pęcherza moczowego; - rak drobnokomórkowy płuc; - neuroblastoma. Stosowanie leku daje wyraźne korzyści w leczeniu: szpiczaka mnogiego, raka endometrium, raka szyjki macicy, guza Wilmsa, guzów głowy i szyi, raka żołądka, raka trzustki, raka gruczołu krokowego, raka jądra i raka wątroby.

    Jak często zażywać lek Doxorubicin-Ebewe?

    Doksorubicynę można podawać:  we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 2 – 5 minut albo w infuzji dożylnej z roztworem chlorku sodu o stężeniu 0,9% (m/v), roztworem glukozy o stężeniu 5% (m/v) albo roztworem do infuzji dożylnych, zawierającym chlorek sodu i glukozę. Wstrzyknięcie leku w bolusie powoduje wystąpienie większego szczytowego stężenia leku w osoczu krwi, co prawdopodobnie ma większe działanie kardiotoksyczne. Dawkowanie u dorosłych Dawkowanie zależy od rodzaju guza, czynności serca i wątroby oraz jednoczesnego stosowania chemioterapii. 1 PL.DZL.ZLN.4020.003378.2015 Zalecana dawka w monoterapii Najczęściej zalecana dawka doksorubicyny w monoterapii wynosi 60 – 75 mg/m2 pc. w infuzji dożylnej, podawana co trzy tygodnie. Alternatywnie można stosować ją dożylnie w dawce 20 mg/m2 pc. przez trzy kolejne dni, raz na trzy tygodnie. Maksymalna dawka skumulowana: nie należy przekraczać dawki 550 mg/m2 pc. Stwierdzono, że podawanie doksorubicyny co tydzień jest równie skuteczne, jak podawanie co trzy tygodnie, przy mniejszym działaniu toksycznym na serce. Zaleca się stosowanie w dawce 20 mg/m2 pc. co tydzień, jednak obiektywną odpowiedź na leczenie uzyskiwano już podczas podawania dawek od 6 do 12 mg/m2 pc. Leczenie skojarzone Podczas podawania produktu leczniczego jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi o podobnym działaniu toksycznym dawkę należy zmniejszyć. Maksymalna dawka skumulowana: jeżeli pacjent jest leczony metodą napromieniania śródpiersia, przyjmuje inne leki onkologiczne o działaniu kardiotoksycznym nienależące do antracyklin lub ma chorobę serca, zaleca się maksymalną dawkę skumulowaną 450 mg/m2 pc. Schemat dawkowania w szczególnych grupach pacjentów Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dawkowanie należy zmniejszyć w zależności od stężenia bilirubiny: - do ½ zwykłej dawki, gdy stężenie bilirubiny w surowicy krwi wynosi od 1,2 do 3,0 mg/dl; - do ¼ zwykłej dawki, gdy stężenie bilirubiny w surowicy krwi wynosi powyżej 3,0 mg/dl. Zaburzenia czynności nerek Na ogół zaburzenia czynności nerek nie wymagają zmniejszenia dawki. Pacjenci z ryzykiem zaburzeń czynności serca U pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko działania kardiotoksycznego, zamiast wstrzyknięcia należy rozważyć stosowanie 24-godzinnnej infuzji dożylnej. Dzięki temu można zmniejszyć częstość działania kardiotoksycznego bez zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. W tej grupie pacjentów przed każdym cyklem leczenia należy dokonać pomiaru frakcji wyrzutowej. Ryzyko kardiomiopatii zwiększa się stopniowo z dawką. Nie należy przekraczać dawki 450 – 550 mg/m2 pc., skumulowanej w ciągu życia pacjenta. Należy unikać stosowania dawek skumulowanych powyżej 400 mg m2 pc. u pacjentów z wcześniej występującą chorobą serca albo po przebytej radioterapii serca lub śródpiersia. (Monitorowanie czynności serca – patrz punkt 4.4) W skojarzeniu z innymi lekami onkologicznymi doksorubicynę stosuje się w dawkach 50-75 mg/m2 pc. Ze względu na addycyjne działanie tych leków może wystąpić znaczne upośledzenie czynności szpiku kostnego. Dawkowanie u dzieci U dzieci należy stosować mniejsze dawki ze względu na większe ryzyko działania kardiotoksycznego, a szczególnie opóźnionego działania kardiotoksycznego. Zaleca się przeprowadzanie badań kontrolnych czynności serca. Należy się spodziewać działania toksycznego na szpik kostny z minimalnymi parametrami hematologicznymi (nadir) po 10 – 14 dniach od rozpoczęcia terapii. U dzieci zwykle szybko następuje poprawa ze względu na dużą rezerwę szpiku kostnego w porównaniu z osobami dorosłymi. 2 PL.DZL.ZLN.4020.003378.2015 Powierzchowny rak pęcherza moczowego i rak pęcherza in situ Zaleca się dawkowanie 50 mg w 50 ml roztworu fizjologicznego. Płyn podaje się do wnętrza pęcherza moczowego z użyciem jałowego cewnika. Początkowo lek podaje się raz na tydzień, a później raz na miesiąc. Dotychczas nie określono optymalnego czasu trwania leczenia. Zakres wynosi od 6 do 12 miesięcy. Po podawaniu doksorubicyny dopęcherzowo nie obowiązują takie ograniczenia odnośnie maksymalnej dawki skumulowanej, jak po podaniu dożylnym, ponieważ wchłanianie układowe doksorubicyny jest wówczas znikome. Po dożylnym podaniu leku należy zwrócić uwagę na to, aby uniknąć wynaczynienia wokół żyły, co może spowodować miejscową martwicę i zakrzepowe zapalenie żyły. Doksorubicyny nie należy podawać dooponowo, domięśniowo, podskórnie lub w długotrwałej infuzji. Opisywano wytrącanie się doksorubicyny podczas jednoczesnego stosowania z heparyną i 5-fluorouracylem. Dlatego roztworów doksorubicyny nie należy mieszać z innymi lekami.

    Kiedy nie przyjmować leku Doxorubicin-Ebewe?

    Doksorubicyna jest przeciwwskazana u pacjentów: - z nadwrażliwością na doksorubicynę, leki o podobnej budowie chemicznej lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; - z wyraźnym zahamowaniem czynności szpiku kostnego (w tym u pacjentów ze zwiększoną skłonnością do krwawień); - z zaburzeniami serca w wywiadzie (niestabilną dławicą piersiową, postępującą niewydolnością serca, ciężkimi zaburzeniami rytmu serca i zaburzeniami przewodzenia, ostrą zapalną kardiopatią, kardiomiopatią lub u pacjentów, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy); - z ciężkim uszkodzeniem wątroby; - którzy podczas uprzedniej terapii antracyklinami (np. epirubicyną, idarubicyną lub daunorubicyną) otrzymali odpowiednią maksymalną dawkę skumulowaną; - z ostrymi zakażeniami; - z zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej; - w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6). Przeciwwskazane jest stosowanie leku dopęcherzowo u pacjentów: - ze zwężeniem cewki moczowej, u których nie można wprowadzić cewnika; - z inwazyjnymi guzami, które naciekają ścianę pęcherza moczowego (powyżej stopnia T1); - z zakażeniem dróg moczowych i zapaleniem pęcherza moczowego; - z krwiomoczem.

    Kiedy nie powinno się stosować leku Doxorubicin-Ebewe?

    Doksorubicyna jest przeciwwskazana u pacjentów: - z nadwrażliwością na doksorubicynę, leki o podobnej budowie chemicznej lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; - z wyraźnym zahamowaniem czynności szpiku kostnego (w tym u pacjentów ze zwiększoną skłonnością do krwawień); - z zaburzeniami serca w wywiadzie (niestabilną dławicą piersiową, postępującą niewydolnością serca, ciężkimi zaburzeniami rytmu serca i zaburzeniami przewodzenia, ostrą zapalną kardiopatią, kardiomiopatią lub u pacjentów, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy); - z ciężkim uszkodzeniem wątroby; - którzy podczas uprzedniej terapii antracyklinami (np. epirubicyną, idarubicyną lub daunorubicyną) otrzymali odpowiednią maksymalną dawkę skumulowaną; - z ostrymi zakażeniami; - z zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej; - w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6). Przeciwwskazane jest stosowanie leku dopęcherzowo u pacjentów: - ze zwężeniem cewki moczowej, u których nie można wprowadzić cewnika; - z inwazyjnymi guzami, które naciekają ścianę pęcherza moczowego (powyżej stopnia T1); - z zakażeniem dróg moczowych i zapaleniem pęcherza moczowego; - z krwiomoczem.

    Jakie są działania niepożądane leku Doxorubicin-Ebewe?

    Działania niepożądane doksorubicyny wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Działania niepożądane doksorubicyny są najczęściej odwracalne. Działaniami toksycznymi ograniczającymi wielkość dawki są: upośledzenie czynności szpiku kostnego oraz działanie kardiotoksyczne. Doksorubicyna może nasilać działanie toksyczne radioterapii i innych leków stosowanych w leczeniu nowotworów złośliwych (streptozocyna, metotreksat, cyklofosfamid). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zakażenia Często: posocznica Niezbyt często: wstrząs septyczny Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: ostra białaczka limfatyczna, ostra białaczka szpikowa Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, niedotlenienie lub martwica tkanek, gorączka neutropeniczna Niezbyt często: wtórna białaczka szpikowa Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: obrzęk naczynioruchowy powiek i języka z zaburzeniami oddychania Bardzo rzadko: anafilaksja Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna Zaburzenia oka Często: zapalenie spojówek Częstość nieznana: zapalenie rogówki, łzawienie Zaburzenia serca Często: działanie kardiotoksyczne, np. kardiomiopatia, tachykardia zatokowa, tachyarytmia, bradykardia, zastoinowa niewydolność serca Bardzo rzadko: blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa 10 PL.DZL.ZLN.4020.003378.2015 Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: zakrzepowe zapalenie żył Często: zapalenie żył, krwotok Niezbyt często: zakrzepica Bardzo rzadko: wstrząs Częstość nieznana: uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: zaburzenia oddychania, obrzęk błony śluzowej nosa, przyspieszenie oddechu, duszność, popromienne zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności i (lub) wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i (lub) zapalenie błon śluzowych, biegunka Często: zapalenie błony śluzowej przełyku, ból brzucha lub odczucie pieczenia Niezbyt często: krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie jelita grubego, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka, martwicze zapalenie jelita grubego (czasami z ciężkim zakażeniem, jeśli doksorubicyna podawana jest jednocześnie z cytarabiną) Bardzo rzadko: nadżerki, odbarwienie błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: działanie hepatotoksyczne, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: miejscowe działanie toksyczne, oddzielanie się paznokci od łożyska, osutka, rumień, nadwrażliwość na światło, łysienie Często: świąd, nadwrażliwość napromienianego obszaru („reakcje przypomnienia”), hiperpigmentacja skóry i paznokci, pokrzywka Bardzo rzadko: rumień kończynowy Częstość nieznana: zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: uogólniona miastenia Częstość nieznana: ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: po podaniu dopęcherzowym: zapalenie pęcherza moczowego z bolesnym oddawaniem moczu, częstomocz, krwiomocz, wielomocz, oddawanie moczu w nocy, parcie na mocz, martwica, skurcze pęcherza moczowego i cewki moczowej Częstość nieznana: czerwone zabarwienie moczu 1 do 2 dni po podaniu doksorubicyny, ostra niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: brak miesiączki, oligospermia, brak nasienia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: gorączka, osłabienie, dreszcze Często: reakcja w miejscu podania Bardzo rzadko: złe samopoczucie i (lub) osłabienie Częstość nieznana: stwardnienie żył (patrz punkt 4.4) Badania diagnostyczne Bardzo często: bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa aktywność aminotransferaz, zwiększenie masy ciałaa 11 PL.DZL.ZLN.4020.003378.2015 a obserwowane u kobiet z wczesnym rakiem piersi otrzymujących leczenie wspomagające doksorubicyną w ramach badania NSABP B-15. Doświadczenie z okresu po wprowadzeniu doskorubicyny do obrotu Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Bardzo rzadko: wtórne nowotwory jamy ustnej (patrz punkt 4.4) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/e-mail: ndl@urpl.gov.pl

    Czy lek Doxorubicin-Ebewe wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów?

    Ze względu na częste występowanie nudności i wymiotów, odradza się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

    Czy przyjmując Doxorubicin-Ebewe mogę prowadzić auto?

    Ze względu na częste występowanie nudności i wymiotów, odradza się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

    Czy Doxorubicin-Ebewe mogę przyjmować w ciąży?

    Ciąża Doksorubicyny nie wolno podawać kobietom w ciąży. Zasadniczo cytostatyki można podawać w okresie ciąży tylko w przypadku ścisłych wskazań i po rozważeniu korzyści z leczenia dla matki wobec możliwego zagrożenia dla płodu. Badania wpływu na reprodukcję i rozwój płodu u zwierząt wykazały, że doksorubicyna ma działanie teratogenne i toksyczne dla zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Pacjenci (kobiety i mężczyźni) powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Doksorubicyna przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia doksorubicyną (patrz punkt 4.3). Płodność U kobiet doksorubicyna może powodować brak miesiączki i niepłodność w okresie stosowania produktu leczniczego. Wydaje się, że owulacja i miesiączkowanie powracają po zakończeniu leczenia, ale zgłaszano również przedwczesną menopauzę. 9 PL.DZL.ZLN.4020.003378.2015 W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczne działanie doksorubicyny na męskie narządy rozrodcze (atrofia jąder, degeneracja nasieniowodów i zmniejszenie ilości nasienia). Doksorubicyna ma działanie mutagenne i może wywoływać uszkodzenie chromosomów w ludzkich plemnikach. Oligospermia i brak plemników mogą być trwałe, jednak u niektórych pacjentów odnotowano powrót ilości plemników do normy. Może to mieć miejsce po kilku latach po zakończeniu leczenia.

    Czy Doxorubicin-Ebewe jest bezpieczny w czasie karmienia?

    Ciąża Doksorubicyny nie wolno podawać kobietom w ciąży. Zasadniczo cytostatyki można podawać w okresie ciąży tylko w przypadku ścisłych wskazań i po rozważeniu korzyści z leczenia dla matki wobec możliwego zagrożenia dla płodu. Badania wpływu na reprodukcję i rozwój płodu u zwierząt wykazały, że doksorubicyna ma działanie teratogenne i toksyczne dla zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Pacjenci (kobiety i mężczyźni) powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Doksorubicyna przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia doksorubicyną (patrz punkt 4.3). Płodność U kobiet doksorubicyna może powodować brak miesiączki i niepłodność w okresie stosowania produktu leczniczego. Wydaje się, że owulacja i miesiączkowanie powracają po zakończeniu leczenia, ale zgłaszano również przedwczesną menopauzę. 9 PL.DZL.ZLN.4020.003378.2015 W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczne działanie doksorubicyny na męskie narządy rozrodcze (atrofia jąder, degeneracja nasieniowodów i zmniejszenie ilości nasienia). Doksorubicyna ma działanie mutagenne i może wywoływać uszkodzenie chromosomów w ludzkich plemnikach. Oligospermia i brak plemników mogą być trwałe, jednak u niektórych pacjentów odnotowano powrót ilości plemników do normy. Może to mieć miejsce po kilku latach po zakończeniu leczenia.

    Czy Doxorubicin-Ebewe wpływa na płodność?

    Ciąża Doksorubicyny nie wolno podawać kobietom w ciąży. Zasadniczo cytostatyki można podawać w okresie ciąży tylko w przypadku ścisłych wskazań i po rozważeniu korzyści z leczenia dla matki wobec możliwego zagrożenia dla płodu. Badania wpływu na reprodukcję i rozwój płodu u zwierząt wykazały, że doksorubicyna ma działanie teratogenne i toksyczne dla zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Pacjenci (kobiety i mężczyźni) powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Doksorubicyna przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia doksorubicyną (patrz punkt 4.3). Płodność U kobiet doksorubicyna może powodować brak miesiączki i niepłodność w okresie stosowania produktu leczniczego. Wydaje się, że owulacja i miesiączkowanie powracają po zakończeniu leczenia, ale zgłaszano również przedwczesną menopauzę. 9 PL.DZL.ZLN.4020.003378.2015 W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczne działanie doksorubicyny na męskie narządy rozrodcze (atrofia jąder, degeneracja nasieniowodów i zmniejszenie ilości nasienia). Doksorubicyna ma działanie mutagenne i może wywoływać uszkodzenie chromosomów w ludzkich plemnikach. Oligospermia i brak plemników mogą być trwałe, jednak u niektórych pacjentów odnotowano powrót ilości plemników do normy. Może to mieć miejsce po kilku latach po zakończeniu leczenia.