Zasób 3

Divina

Substancja czynna
Estradioli valeras, Estradioli valeras + Medroxyprogesteroni acetas
Postać
tabletki
Moc
2 mg (białe); 2 mg + 10 mg (niebieskie)
Skład
Jedna biała tabletka zawiera: 2 mg estradiolu walerianianu (Estradioli valeras). Jedna niebieska tabletka zawiera: 2 mg estradiolu walerianianu (Estradioli valeras) i 10 mg medroksyprogesteronu octanu (Medroxyprogesteroni acetas). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Substancje pomocnicze
Divina tabletki 2 mg (białe) Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Żelatyna Magnezu stearynian Divina tabletki 2 mg + 10 mg (niebieskie) Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Indygotyna (E132) Żelatyna Magnezu stearynian
Wskazania
Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów niedoboru estrogenów związanego z menopauzą naturalną lub wywołaną interwencją chirurgiczną u kobiet w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym. Profilaktyka osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym o wysokim ryzyku przyszłych złamań, u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych zatwierdzonych do stosowania w zapobieganiu osteoporozie. Doświadczenia w leczeniu pacjentek w wieku powyżej 65 lat są ograniczone.
Dawkowanie
Divina jest estrogenowo-progestagenowym cyklicznym, dwufazowym produktem leczniczym składającym się z 21 tabletek. Zgodnie z informacjami zawartymi na opakowaniu kalendarzowym, stosuje się jedną tabletkę na dobę w cyklach 28-dniowych, włączając 7-dniową przerwę w przyjmowaniu produktu leczniczego na końcu cyklu. Dawkowanie zaczyna się od białych tabletek zawierających 2 mg estradiolu walerianianu stosując 1 tabletkę na dobę przez pierwsze 11 dni. Przez następne 10 dni produkt leczniczy podaje się po 1 tabletce niebieskiej na dobę zawierającej 2 mg estradiolu walerianianu i 10 mg 1(14) medroksyprogesteronu octanu, po czym następuje 7 dni przerwy w przyjmowaniu tabletek. Krwawienie z odstawienia z reguły ma miejsce w okresie przerwy w przyjmowaniu tabletek. Pacjentki po menopauzie mogą zacząć leczenie od razu. Pacjentki, które w dalszym ciągu miesiączkują, powinny zacząć leczenie w piątym dniu cyklu miesiączkowego. U kobiet niestosujących HTZ lub w przypadku kobiet przechodzących z innego złożonego produktu leczniczego do HTZ stosowanego w sposób ciągły, leczenie produktem leczniczym Divina można rozpocząć dowolnego, dogodnego dnia. U kobiet przechodzących z cyklicznego lub ciągłego sekwencyjnego leczenia HTZ, leczenie należy rozpocząć w dniu następnym po zakończeniu wcześniejszego cyklu leczenia (trwającego 28 dni). Jeśli pacjentka zapomniała przyjąć jedną tabletkę, tabletkę tę należy pominąć. Nieprzyjęcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo śródcyklicznego krwawienia i plamienia z dróg rodnych. W przypadku rozpoczęcia lub kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie jak najkrótszy czas (patrz również punkt 4.4). Sposób podawania: Podanie doustne.
Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; • Rak piersi w wywiadzie, rozpoznany lub podejrzewany; • Złośliwe nowotwory estrogenozależne w wywiadzie lub podejrzewane, np. rak trzonu macicy; • Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych; • Nieleczony rozrost błony śluzowej macicy; • Idiopatyczna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obecna lub w wywiadzie (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); • Znane zaburzenia związane z trombofilią (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4); • Czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego); • Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, tak długo jak wyniki testów czynności wątroby nie powróciły do wartości prawidłowych; • Porfiria.
Działania niepożądane
Działania niepożądane występują najczęściej w czasie pierwszych miesięcy leczenia. Całkowity procent pacjentek leczonych produktem leczniczym Divina, u których można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych wynosi 15-20%. Działania niepożądane są zwykle łagodne i ustępują w trakcie leczenia. Podczas badań klinicznych, u ponad 10% pacjentek wystąpiły ból głowy i bolesność piersi. Działania niepożądane opisano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a ich częstość oszacowano na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja Często (≥1/100 Niezbyt często Rzadko Nieznana układów i do <1/10) (≥1/1 000 do <1/100) (≥1/10 000 do (częstość nie może narządów <1/1 000) być określona na podstawie dostępnych danych) Nowotwory Łagodny nowotwór Mięśniaki macicy łagodne, złośliwe piersi, łagodny i nieokreślone (w nowotwór błony tym torbiele i śluzowej trzonu polipy) macicy Zaburzenia Nadwrażliwość Nasilenie układu dziedzicznego immunologiczneg obrzęku o naczynioruchowego Zaburzenia Obrzęki, Zwiększenie apetytu, metabolizmu i zwiększenie masy hipercholesterolemia1 odżywiania ciała, zmniejszenie masy ciała Zaburzenia Depresja, Niepokój, psychiczne nerwowość, letarg bezsenność, apatia, labilność emocjonalna, zaburzenia koncentracji, zmiany libido i nastroju, euforia1, pobudzenie1 Zaburzenia Bóle głowy, Migrena, drętwienie, układu zawroty głowy drgawki1 Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia, Nietolerancja suchość oka1 soczewek kontaktowych Zaburzenia serca Kołatanie serca Zaburzenia Uderzenia gorąca Nadciśnienie1, Żylna choroba Epizody naczyniowe zapalenie żył zatorowo- niedokrwienne powierzchownych, zakrzepowa (np. mózgu plamica1 zakrzepica żył 7(14) Klasyfikacja Często (≥1/100 Niezbyt często Rzadko Nieznana układów i do <1/10) (≥1/1 000 do <1/100) (≥1/10 000 do (częstość nie może narządów <1/1 000) być określona na podstawie dostępnych danych) głębokich kończyn dolnych lub żył miednicy i zatorowość płucna) 2 Zaburzenia Duszność1, katar1 układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia Nudności, Zaparcie, Ból brzucha, żołądka i jelit wymioty, kurcze niestrawność1, wzdęcia (rozdęcie żołądka, gazy biegunka1, choroba brzucha) jelitowe odbytu1 Zaburzenia Zaburzenia Żółtaczka wątroby i dróg czynności wątroby cholestatyczna żółciowych i zaburzenia przepływu żółci Zaburzenia Trądzik, łysienie, Wysypka Wyprysk skóry i tkanki suchość skóry, podskórnej choroby paznokci1, guzki skórne1, hirsutyzm1, rumień guzowaty, pokrzywka Zaburzenia Zaburzenia stawów, mięśniowo- skurcze mięśni szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia Zwiększona częstość nerek i dróg oddawania moczu i moczowych (lub) parcia na mocz, nietrzymanie moczu1, zapalenie pęcherza moczowego1, przebarwienie moczu1, krwiomocz1 Zaburzenia Ból i (lub) Powiększenie piersi, Bolesne układu napięcie piersi, wrażliwość piersi, miesiączkowanie, rozrodczego i nieregularne rozrost błony zespół napięcia piersi krwawienia śluzowej trzonu przedmiesiączkow pochwowe lub macicy, choroba ego plamienie, macicy1 upławy, choroby sromu i (lub) pochwy, zaburzenia cyklu menstruacyjnego Zaburzenia Zwiększona Zmęczenie, ogólne i stany intensywność nieprawidłowe w miejscu pocenia wyniki badań podania laboratoryjnych1, 8(14) Klasyfikacja Często (≥1/100 Niezbyt często Rzadko Nieznana układów i do <1/10) (≥1/1 000 do <1/100) (≥1/10 000 do (częstość nie może narządów <1/1 000) być określona na podstawie dostępnych danych) astenia1, gorączka1, objawy grypopodobne1, złe samopoczucie1 1) zgłaszane w pojedynczych przypadkach w badaniach klinicznych. Biorąc pod uwagę małą populację badawczą (n = 611), w oparciu o te wyniki nie można stwierdzić, czy działania te są niezbyt częste czy rzadkie. 2) patrz punkty 4.3 i 4.4 Inne działania niepożądane obserwowane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenami i progestagenami: - Zawał mięśnia sercowego. - Choroba pęcherzyka żółciowego. - Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy. - Prawdopodobieństwo otępienia u osób w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). - Zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi U kobiet przyjmujących złożone produkty lecznicze zawierające estrogen i progestagen przez ponad 5 lat, obserwuje się nawet dwukrotnie większe ryzyko zdiagnozowania raka piersi. - Każde zwiększone ryzyko u kobiet stosujących leczenie wyłącznie estrogenowe jest istotnie mniejsze niż u stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe. - Ryzyko zależy od długości stosowania (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki największego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania (badanie WHI) oraz największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie MWS (Million Women Study) – szacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach Przedział Dodatkowe przypadki Wskaźnik ryzyka i Dodatkowe przypadki wiekowy na 1000 kobiet 95% przedział na 1000 kobiet (lata) niestosujących HTZ w ufności# stosujących HTZ w okresie 5 lat* okresie 5 lat (95% przedział ufności) Wyłącznie estrogenowa HTZ 50–65 9–12 1,2 1–2 (0–3) Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ 50–65 9–12 1,7 6 (5–7) #Ogólny wskaźnik ryzyka Wskaźnik ryzyka nie jest stały, ale zwiększa się wraz ze wydłużeniem czasu stosowania Uwaga: Podstawowa zachorowalność na raka piersi różni się w poszczególnych krajach UE, dlatego liczba dodatkowych przypadków raka piersi także zmieni się proporcjonalnie. *Na podstawie wyjściowych wskaźników zachorowalności w krajach rozwiniętych Badania WHI w USA – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania Przedział wiekowy Zachorowalność na Wskaźnik ryzyka i Dodatkowe przypadki (lata) 1000 kobiet w grupie 95% przedział ufności na 1000 kobiet stosującej placebo w stosujących HTZ w okresie 5 lat okresie 5 lat (95% 9(14) przedział ufności) Wyłącznie estrogenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie) (CEE) 50–79 21 0,8 (0,7–1,0) −4 (−6–0)* Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie + medroksyprogesteronu octan)** 50–79 17 1,2 (1,0–1,5) +4 (0–9) *Badanie WHI u kobiet z usuniętą macicą, u których nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka raka **Kiedy analizę ograniczono do kobiet niestosujących HTZ przed badaniem, nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ. Ryzyko raka trzonu macicy U kobiet w okresie pomenopauzalnym z zachowaną macicą. Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, gdyż zwiększa ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od długości stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wynosiło od 5 do 55 dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiec zwiększonemu ryzyku. W badaniu MWS (Million Women Study) stosowanie złożonej HTZ (sekwencyjnej lub ciągłej) nie zwiększało ryzyka raka endometrium (wskaźnik ryzyka 1,0 [0,8–1,2]). Rak jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogeny z progestagenami wiaże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4) Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawione są wyniki badań WHI: Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ po 5 latach stosowania Doustna wyłącznie Zachorowalność Wskaźnik ryzyka i Dodatkowe przypadki estrogenowa HTZ* na 1000 kobiet w 95% przedział ufności na 1000 kobiet grupie stosującej stosujących HTZ placebo w okresie 5 lat Doustna wyłącznie estrogenowa HTZ* 50–59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (−3–10) Doustna złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ 50–59 4 2,3 (1,2–4,3) 5 (1–13) *Badanie u kobiet z usuniętą macicą 10(14) Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieco większe w okresie stosowania złożonej estrogenowo- progestagenowej HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem się względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu stosowania. Jednak w związku z tym, że wyjściowe ryzyko jest silnie związane z wiekiem, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ ulega zwiększeniu z wiekiem (patrz punkt 4.4). Wszystkie badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania Przedział wiekowy Zachorowalność Wskaźnik ryzyka i Dodatkowe przypadki (lata) na 1000 kobiet w 95% przedział ufności na 1000 kobiet grupie stosującej stosujących HTZ w placebo w okresie 5 lat okresie 5 lat 50–59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1–5) *brak rozróżnienia udaru niedokrwiennego i krwotocznego Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Nie stwierdzono wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 6(14)
Interakcje
Metabolizm estrogenów i progestagenów może nasilić się wskutek jednoczesnego stosowania substancji, o których wiadomo, że indukują enzymy metabolizujące produkty lecznicze, szczególnie enzymy cytochromu P450 takie, jak przeciwdrgawkowe produkty lecznicze (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz produkty lecznicze przeciwinfekcyjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Będące silnymi inhibitorami rytonawir i nelfinawir, podczas ich jednoczesnego podawania z hormonami steroidowymi mają działanie przeciwne, indukujące. Produkty lecznicze roślinne oraz inne produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów. Z klinicznego punktu widzenia, zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leczenia oraz do zmiany profilu krwawień macicznych.
Ostrzeżenia
Leczenie objawów pomenopauzalnych HTZ należy rozpocząć wyłącznie w przypadku występowania objawów, które w sposób negatywny wpływają na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach należy przynajmniej raz do roku przeprowadzić szczegółową ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowanego leczenia, a leczenie HTZ kontynuować należy wyłącznie w przypadku, gdy korzyści przewyższają to ryzyko. Dowody dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednakże ze względu na niewielkie ryzyko bezwzględne u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie i (lub) monitorowanie Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad lekarski, 2(14) w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne pacjentki (w tym ocena miednicy mniejszej oraz piersi) należy przeprowadzić pod kątem wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania. W okresie leczenia zalecane jest przeprowadzanie badań kontrolnych, których częstość i rodzaj dostosowane są do potrzeb danej kobiety. Kobiety należy poinformować, by o wszelkich stwierdzonych zmianach w piersi informowały lekarza prowadzącego lub pielęgniarkę (patrz poniżej, „Rak piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednie narzędzia obrazowania, np. mammografię, należy wykonywać zgodnie z obecnie obowiązującymi zasadami prowadzenia badań przesiewowych, modyfikowanymi zależnie od klinicznych potrzeb danej pacjentki. Stany wymagające monitorowania W przypadku stwierdzenia lub wywiadu w kierunku któregokolwiek z wymienionych poniżej stanów, lub też nasilenia w okresie ciąży lub podczas wcześniejszego stosowania leczenia hormonalnego, pacjentkę należy szczegółowo monitorować. Należy wziąć pod uwagę, iż stany te mogą nawrócić lub ulec zaostrzeniu w okresie leczenia produktem leczniczym Divina, w szczególności zaś w poniższych przypadkach: • Mięśniaki macicy (włókniaki macicy) lub endometrioza; • Wywiad lub czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej); • Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. występowanie raka piersi u krewnych w pierwszym stopniu pokrewieństwa; • Nadciśnienie tętnicze; • Zaburzenia czynności wątroby (np. gruczolak wątroby); • Cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez; • Kamica żółciowa; • Migrena lub (silne) bóle głowy; • Toczeń rumieniowaty układowy; • Rozrost błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz niżej); • Padaczka; • Astma; • Otoskleroza; • Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy. Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia Leczenie należy odstawić w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach: • Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby; • Znaczące zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi; • Nawrót bólów głowy typu migrenowego; • Ciąża. Rozrost i rak endometrium - U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy oraz raka trzonu macicy zwiększa się wraz z wydłużeniem okresów stosowania wyłącznie estrogenów. Zależnie od czasu stosowania leczenia oraz stosowanej dawki estrogenów obserwowane ryzyko raka endometrium wśród pacjentek stosujących wyłącznie estrogeny jest od dwu- do dwunastokrotnie większe w porównaniu z pacjentkami niestosującymi estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zaprzestaniu leczenia ryzyko może utrzymywać się na zwiększonym poziomie przez co najmniej 10 lat. - Dodanie progestagenów cyklicznie, przez co najmniej 12 dni w miesiącu w 28-dniowym cyklu lub ciągłe leczenie złożonymi produktami leczniczymi, zawierającymi estrogen i progestagen, u kobiet, które nie przeszły zabiegu usunięcia macicy, zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem produktów leczniczych HTZ zawierających wyłącznie estrogen. 3(14) - W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić śródcykliczne krwawienia i plamienia z dróg rodnych. Jeżeli krwawienia śródcykliczne i plamienia pojawiają się po pewnym czasie leczenia lub utrzymują się po odstawieniu leczenia, należy zbadać ich przyczynę, co może wiązać się z koniecznością wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia zmian o charakterze nowotworowym. Rak piersi Ogólne dowody sugerują, że zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ, a także prawdopodobnie u kobiet stosujących wyłącznie estrogenową HTZ, zależy od czasu trwania leczenia HTZ. Leczenie złożonymi produktami leczniczymi zawierającymi estrogen i progestagen: - Zgodnie z obserwacjami uzyskanymi z jednego randomizowanego, kontrolowanego placebo badania klinicznego „Women’s Health Initiative” (WHI) i z badań epidemiologicznych, ryzyko raka piersi rośnie u kobiet stosujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, co można zaobserwować po około 3 latach (patrz punkt 4.8). Leczenie wyłącznie estrogenami: - Badanie WHI nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po usunięciu macicy, stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. Badania obserwacyjne wykazały w większości niewielkie zwiększenie ryzyka zdiagnozowanego raka piersi, które było znacznie mniejsze niż obserwowane u kobiet stosujących złożone produkty lecznicze zawierające estrogen i progestagen (patrz punkt 4.8). Zwiększone ryzyko jest widoczne w ciągu kilku lat stosowania, ale powraca do wartości wyjściowej w ciągu kilku lat (maksymalnie pięciu) po zaprzestaniu leczenia. HTZ, w szczególności zaś złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe, wiąże się ze zwiększeniem radiologicznej gęstości obrazów mammograficznych, co może negatywnie wpływać na skuteczność radiologicznego wykrywania raka piersi. Rak jajnika Rak jajnika występuje dużo rzadziej niż rak piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa - Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8). - Pacjentki z ŻChZZ lub z rozpoznanymi stanami zakrzepowymi w wywiadzie wykazują zwiększone ryzyko ŻChZZ, a HTZ może zwiększać to ryzyko. W związku z tym HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3). - Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległe zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (WMC >30 kg/m2), ciąża i (lub) okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. Systemic Lupus Erythematosus, SLE) oraz nowotwór. Nie ma zgodności co do wpływu żylaków na przebieg ŻChZZ. Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów po zabiegach chirurgicznych, należy wziąć pod uwagę profilaktykę w zakresie pooperacyjnego wystąpienia ŻChZZ. W przypadku długotrwałego 4(14) unieruchomienia po planowanych operacjach, zaleca się tymczasowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Leczenia nie należy ponownie rozpoczynać, aż do czasu powrotu pacjentki do sprawności ruchowej sprzed unieruchomienia. - U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (w badaniu przesiewowym rozpoznaje się tylko pewien odsetek zaburzeń zakrzepowych). Jeśli zidentyfikowano zaburzenie zakrzepowe, które współwystępuje z zakrzepicą u członków rodziny lub jeśli jest to ciężkie zaburzenie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C bądź zaburzenia złożone) HTZ jest przeciwwskazana. - U pacjentek stosujących już przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ. - Jeżeli dojdzie do rozwinięcia ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, należy odstawić produkt leczniczy. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, zaburzenia oddychania). Choroba wieńcowa Nie ma dowodów z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego u kobiet, u których występuje lub nie występuje choroba wieńcowa, stosujących złożoną HTZ, zawierającą estrogen i progestagen lub wyłącznie estrogen. Leczenie złożonymi produktami leczniczymi zwierającymi estrogen i progestagen Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ zawierającej estrogen i progestagen jest nieznacznie zwiększone. Wyjściowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej w znacznym stopniu zależy od wieku, dlatego liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej ze względu na zastosowanie estrogenu i progestagenu jest bardzo niewielka u zdrowych kobiet blisko okresu menopauzy, ale zwiększa się wraz z wiekiem. Leczenie wyłącznie estrogenami Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po usunięciu macicy stosujących wyłącznie estrogeny. Udar niedokrwienny mózgu Leczenie złożonymi produktami leczniczymi zawierającymi estrogen i progestagen oraz wyłącznie estrogen było związane z maksymalnie 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem, ani wraz z upływem czasu od wystąpienia menopauzy. Jednak w związku z tym, że wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne stany chorobowe Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów, należy więc uważnie monitorować pacjentki z zaburzeniami czynności serca bądź nerek. - Podczas substytucji estrogenów bądź hormonalnej terapii zastępczej należy uważnie monitorować kobiety z hipertriglicerydemią, ponieważ w takich przypadkach, podczas leczenia estrogenami, rzadko obserwowano istotne zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, prowadzące do zapalenia trzustki. - Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), zwiększając tym samym całkowite stężenie krążących hormonów tarczycy, mierzone za pomocą oceny stężenia jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Niezmienione pozostają stężenia wolnej frakcji T4 i T3. Może również dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek wiążących, np. globuliny 5(14) wiążącej kortykoidy (ang. Corticoid Binding Globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. Sex Hormone Binding Globuline, SHBG), prowadząc odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów oraz steroidów płciowych. Niezmienione pozostają stężenia wolnych lub biologicznie czynnych frakcji hormonów. Dochodzić może również do zwiększenia stężenia innych białek osocza (substrat angiotensynogen-renina, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina). - Czasami może występować ostuda, w szczególności u kobiet, u których wystąpiła ostuda ciężarnych. Kobiety z tendencją do ostudy powinny w minimalnym stopniu wystawiać ciało na działanie słońca lub promieniowania ultrafioletowego podczas przyjmowania HTZ. - Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody dotyczące zwiększonego ryzyka otępienia u kobiet w wieku powyżej 65 lat, które rozpoczną stosowanie ciągłego leczenia HTZ w postaci złożonych produktów leczniczych lub zawierających wyłącznie estrogeny. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Stosowanie produktu leczniczego Divina jest przeciwwskazane w ciąży. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Divina pacjentka zajdzie w ciążę, leczenie to należy natychmiast przerwać. Nie są dostępne żadne dane kliniczne dotyczące wpływu produktu leczniczego Divina na płód. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą produktu leczniczego (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Wyniki większości przeprowadzonych do chwili obecnej badań epidemiologicznych dotyczących niezamierzonej ekspozycji płodu na działanie estrogenów i progestagenów nie wskazują na działanie teratogenne bądź toksyczne dla płodu. Karmienie piersią Stosowanie produktu leczniczego Divina jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią.
Właściwości farmakokinetyczne
Estradiol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. W badaniach farmakokinetycznych z produktem leczniczym Divina, maksymalne stężenie (Cmax) estradiolu w osoczu było osiągnięte po 6,7 ± 2,9 godzinach (tmax). Po dawce 2 mg (badanie dawki wielokrotnej) Cmax wynosiło w przybliżeniu 234 ± 99 pmol/l, stężenie średnie (Cśrednie) 180 ± 81 pmol/l, a stężenie minimalne (Cmin)w przybliżeniu 135 ± 75 pmol/l. Wszystkie wyniki podane są jako średnia ± odchylenie standardowe [SD]. Estradiol w ciele związany jest z wiążącymi hormony płciowe globuliną i albuminą. Wolny estradiol jest metabolizowany w wątrobie i częściowo przekształcony do mniej aktywnego estrogenu – estronu. 12(14) Maksymalne stężenie estronu w osoczu jest osiągane w 5,9 ± 1,9 godzin po podaniu (tmax). Cmax estronu wynosiło w przybliżeniu 1 660 ± 871 pmol/l, Cmin 819 ± 519 pmol/l, a Cśrednie 1 120 ± 674 pmol/l. Wszystkie wyniki podane są jako średnia ± SD. Estron podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Większość estrogenów jest wydalana poprzez nerki jako koniugaty (siarczany lub glukuronidy). Medroksyprogesteronu octan (MPA) jest wchłaniany z przewodu pokarmowego i szybko ulega dystrybucji z krwioobiegu do tkanek pozanaczyniowych. Po podaniu jednej tabletki złożonego produktu leczniczego Divina maksymalne stężenie MPA następuje po 2,9 ± 1,8 godzinach (tmax). Po dawce 10 mg Cmax wynosiło około 720 ± 285 pg/ml, Cmin około 212 ± 82 pg/ml i Cśrednie około 311 ± 117 pg/ml. Wszystkie wyniki podane są jako średnia ± SD. Okres półtrwania wynosi 50 do 60 godzin. Metabolizm MPA jest słabo określony. MPA jest metabolizowany w wątrobie i wydalany w postaci glukuronidów wraz z moczem i żółcią, głównie z kałem. Brak danych na temat aktywności farmakologicznej metabolitów.
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Progestageny i estrogeny, preparaty złożone, kod ATC: G03FB06 Substancja czynna, syntetyczny 17β-estradiol jest chemicznie i biologicznie identyczny z endogennym ludzkim estradiolem. Uzupełnia on niedobór estrogenów u kobiet po menopauzie i łagodzi objawy menopauzy. Estrogeny przeciwdziałają utracie gęstości kości w następstwie menopauzy naturalnej lub w wyniku usunięcia jajników. Estradiolu walerianian działa na swoiste receptory cytoplazmatyczne w tkankach wrażliwych na estrogen. Medroksyprogesteronu octan (MPA) jest pochodną naturalnego progesteronu, 17-alfa-hydroksy- 11(14) 6-metylprogesteronu. MPA wiąże się ze swoistymi receptorami dla progestagenów i wpływa na endometrium zmieniając jego fazę z proliferacyjnej na wydzielniczą. Estrogeny sprzyjają wzrostowi błony śluzowej trzonu macicy, dlatego podawane „bez ochrony” zwiększają ryzyko rozrostu i raka błony śluzowej trzonu macicy. Dodanie medroksyprogesteronu octanu w dużym stopniu zmniejsza powodowane przez estrogen ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy u kobiet, którym nie usunięto macicy. Informacje dotyczące badań klinicznych Łagodzenie objawów niedoboru estrogenów oraz uregulowanie krwawień - Złagodzenie objawów menopauzy uzyskano w pierwszych kilku tygodniach leczenia. - Regularne krwawienia z odstawienia występowały u 86% kobiet, trwając średnio 5 dni. Krwawienie z odstawienia zwykle zaczynało się 2 – 3 dni po okresie przyjmowania tabletek zawierających 2 mg estradiolu walerianian + 10 mg medroksyprogesteronu octanu Śródcykliczne krwawienia i (lub) plamienia występowały u około 24% kobiet w czasie pierwszych trzech miesięcy leczenia oraz u około 34% w 10-12 miesiącu leczenia. U około 10% kobiet w pierwszym roku leczenia występował całkowity brak krwawień. Przeciwdziałanie osteoporozie - Niedobór estrogenów po menopauzie wiąże się ze zwiększonym metabolizmem kości oraz ze spadkiem masy kostnej. - Działanie estrogenów na gęstość mineralną kości (BMD) zależne jest od stosowanej dawki. Ochrona wydaje się być skuteczna tak długo, jak długo prowadzone jest leczenie. Po odstawieniu HTZ utrata masy kostnej wydaje się postępować w tempie zbliżonym do obserwowanego u kobiet nieleczonych. - Dane z badania WHI oraz z powtórnie przeanalizowanych badań klinicznych wskazują, iż bieżące stosowanie HTZ, czy to składającej się wyłącznie z estrogenów czy też z dodatkiem progestagenów – podawanej w większości zdrowym kobietom – zmniejsza ryzyko złamań szyjki kości udowej, kręgów oraz innych złamań osteoporotycznych. HTZ może również przeciwdziałać złamaniom u kobiet z małą masą kostną i (lub) rozwiniętą osteoporozą, jednak dowody na takie działanie nie są liczne. - Po roku i po 2 latach leczenia produktem leczniczym Divina zwiększenie BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa wynosiło odpowiednio 4,5 (±2,9) i 6,5 (±3,1). Procent kobiet, u których nastąpiło zwiększenie lub utrzymanie BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa wyniósł 95,8% po 1 roku i 95,7% po 2 latach. - Produkt leczniczy Divina wpływał również na BMD biodra. Zwiększenie BMD w obrębie szyjki kości udowej po roku i po 2 latach leczenia produktem leczeniczym Divina wyniosło odpowiednio 1,0% (±3,2) i 1,8% (±3,9). Procent kobiet, u których nastąpiło zwiększenie lub utrzymanie BMD w obrębie szyjki kości udowej wyniósł 58,3% i 60,9%. Odpowiednie wartości dla trójkąta Warda wynosiły 4,7% (±5,9) i 7,0% (±5,1) a procent kobiet, u których nastąpiło zwiększenie lub utrzymanie BMD wyniósł 83,3% i 100%.
Przedawkowanie
Przedawkowanie estrogenów może wywołać nudności, bóle głowy oraz krwawienie z dróg rodnych. Nie zaobserwowano ciężkich objawów przedawkowania po spożyciu przez małe dzieci dużych dawek doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny i progestageny. W razie potrzeby leczenie powinno być objawowe. Duże dawki medroksyprogesteronu octanu są stosowane w leczeniu raka. Nie powodowały one ciężkich działań niepożądanych. 5 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Progestageny i estrogeny, preparaty złożone, kod ATC: G03FB06 Substancja czynna, syntetyczny 17β-estradiol jest chemicznie i biologicznie identyczny z endogennym ludzkim estradiolem. Uzupełnia on niedobór estrogenów u kobiet po menopauzie i łagodzi objawy menopauzy. Estrogeny przeciwdziałają utracie gęstości kości w następstwie menopauzy naturalnej lub w wyniku usunięcia jajników. Estradiolu walerianian działa na swoiste receptory cytoplazmatyczne w tkankach wrażliwych na estrogen. Medroksyprogesteronu octan (MPA) jest pochodną naturalnego progesteronu, 17-alfa-hydroksy- 11(14) 6-metylprogesteronu. MPA wiąże się ze swoistymi receptorami dla progestagenów i wpływa na endometrium zmieniając jego fazę z proliferacyjnej na wydzielniczą. Estrogeny sprzyjają wzrostowi błony śluzowej trzonu macicy, dlatego podawane „bez ochrony” zwiększają ryzyko rozrostu i raka błony śluzowej trzonu macicy. Dodanie medroksyprogesteronu octanu w dużym stopniu zmniejsza powodowane przez estrogen ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy u kobiet, którym nie usunięto macicy. Informacje dotyczące badań klinicznych Łagodzenie objawów niedoboru estrogenów oraz uregulowanie krwawień - Złagodzenie objawów menopauzy uzyskano w pierwszych kilku tygodniach leczenia. - Regularne krwawienia z odstawienia występowały u 86% kobiet, trwając średnio 5 dni. Krwawienie z odstawienia zwykle zaczynało się 2 – 3 dni po okresie przyjmowania tabletek zawierających 2 mg estradiolu walerianian + 10 mg medroksyprogesteronu octanu Śródcykliczne krwawienia i (lub) plamienia występowały u około 24% kobiet w czasie pierwszych trzech miesięcy leczenia oraz u około 34% w 10-12 miesiącu leczenia. U około 10% kobiet w pierwszym roku leczenia występował całkowity brak krwawień. Przeciwdziałanie osteoporozie - Niedobór estrogenów po menopauzie wiąże się ze zwiększonym metabolizmem kości oraz ze spadkiem masy kostnej. - Działanie estrogenów na gęstość mineralną kości (BMD) zależne jest od stosowanej dawki. Ochrona wydaje się być skuteczna tak długo, jak długo prowadzone jest leczenie. Po odstawieniu HTZ utrata masy kostnej wydaje się postępować w tempie zbliżonym do obserwowanego u kobiet nieleczonych. - Dane z badania WHI oraz z powtórnie przeanalizowanych badań klinicznych wskazują, iż bieżące stosowanie HTZ, czy to składającej się wyłącznie z estrogenów czy też z dodatkiem progestagenów – podawanej w większości zdrowym kobietom – zmniejsza ryzyko złamań szyjki kości udowej, kręgów oraz innych złamań osteoporotycznych. HTZ może również przeciwdziałać złamaniom u kobiet z małą masą kostną i (lub) rozwiniętą osteoporozą, jednak dowody na takie działanie nie są liczne. - Po roku i po 2 latach leczenia produktem leczniczym Divina zwiększenie BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa wynosiło odpowiednio 4,5 (±2,9) i 6,5 (±3,1). Procent kobiet, u których nastąpiło zwiększenie lub utrzymanie BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa wyniósł 95,8% po 1 roku i 95,7% po 2 latach. - Produkt leczniczy Divina wpływał również na BMD biodra. Zwiększenie BMD w obrębie szyjki kości udowej po roku i po 2 latach leczenia produktem leczeniczym Divina wyniosło odpowiednio 1,0% (±3,2) i 1,8% (±3,9). Procent kobiet, u których nastąpiło zwiększenie lub utrzymanie BMD w obrębie szyjki kości udowej wyniósł 58,3% i 60,9%. Odpowiednie wartości dla trójkąta Warda wynosiły 4,7% (±5,9) i 7,0% (±5,1) a procent kobiet, u których nastąpiło zwiększenie lub utrzymanie BMD wyniósł 83,3% i 100%. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Estradiol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. W badaniach farmakokinetycznych z produktem leczniczym Divina, maksymalne stężenie (Cmax) estradiolu w osoczu było osiągnięte po 6,7 ± 2,9 godzinach (tmax). Po dawce 2 mg (badanie dawki wielokrotnej) Cmax wynosiło w przybliżeniu 234 ± 99 pmol/l, stężenie średnie (Cśrednie) 180 ± 81 pmol/l, a stężenie minimalne (Cmin)w przybliżeniu 135 ± 75 pmol/l. Wszystkie wyniki podane są jako średnia ± odchylenie standardowe [SD]. Estradiol w ciele związany jest z wiążącymi hormony płciowe globuliną i albuminą. Wolny estradiol jest metabolizowany w wątrobie i częściowo przekształcony do mniej aktywnego estrogenu – estronu. 12(14) Maksymalne stężenie estronu w osoczu jest osiągane w 5,9 ± 1,9 godzin po podaniu (tmax). Cmax estronu wynosiło w przybliżeniu 1 660 ± 871 pmol/l, Cmin 819 ± 519 pmol/l, a Cśrednie 1 120 ± 674 pmol/l. Wszystkie wyniki podane są jako średnia ± SD. Estron podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Większość estrogenów jest wydalana poprzez nerki jako koniugaty (siarczany lub glukuronidy). Medroksyprogesteronu octan (MPA) jest wchłaniany z przewodu pokarmowego i szybko ulega dystrybucji z krwioobiegu do tkanek pozanaczyniowych. Po podaniu jednej tabletki złożonego produktu leczniczego Divina maksymalne stężenie MPA następuje po 2,9 ± 1,8 godzinach (tmax). Po dawce 10 mg Cmax wynosiło około 720 ± 285 pg/ml, Cmin około 212 ± 82 pg/ml i Cśrednie około 311 ± 117 pg/ml. Wszystkie wyniki podane są jako średnia ± SD. Okres półtrwania wynosi 50 do 60 godzin. Metabolizm MPA jest słabo określony. MPA jest metabolizowany w wątrobie i wydalany w postaci glukuronidów wraz z moczem i żółcią, głównie z kałem. Brak danych na temat aktywności farmakologicznej metabolitów. 5.3 Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa W badaniach na zwierzętach z zastosowaniem estradiolu oraz medroksyprogesteronu octanu wykazano spodziewane działanie estrogenowe i progestagenowe. 6 DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Divina tabletki 2 mg (białe) Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Żelatyna Magnezu stearynian Divina tabletki 2 mg + 10 mg (niebieskie) Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Indygotyna (E132) Żelatyna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 21 tabletek w blistrze (11 tabletek białych + 10 tabletek niebieskich). 1 lub 3 blistry z folii PVC/PVDC/Al w tekturowym pudełku. 13(14) 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. 7 PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Orion Corporation Orionintie 1 02200 Espoo 8 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU R/6614 9 DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04 kwietnia 2001 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 maja 2013 10 DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
Ulotka
Pobierz
Dostępne jako preparat:
Dostępne w opakowaniach:
  • 21 tabl.: Rp - lek na receptę
  • 63 tabl.: Rp - lek na receptę
Pytania dotyczące leku:

Co wchodzi w skład leku Divina?

Jedna biała tabletka zawiera: 2 mg estradiolu walerianianu (Estradioli valeras). Jedna niebieska tabletka zawiera: 2 mg estradiolu walerianianu (Estradioli valeras) i 10 mg medroksyprogesteronu octanu (Medroxyprogesteroni acetas). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Jakie są wskazania do stosowania leku Divina?

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów niedoboru estrogenów związanego z menopauzą naturalną lub wywołaną interwencją chirurgiczną u kobiet w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym. Profilaktyka osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym o wysokim ryzyku przyszłych złamań, u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych zatwierdzonych do stosowania w zapobieganiu osteoporozie. Doświadczenia w leczeniu pacjentek w wieku powyżej 65 lat są ograniczone.

Jak często zażywać lek Divina?

Divina jest estrogenowo-progestagenowym cyklicznym, dwufazowym produktem leczniczym składającym się z 21 tabletek. Zgodnie z informacjami zawartymi na opakowaniu kalendarzowym, stosuje się jedną tabletkę na dobę w cyklach 28-dniowych, włączając 7-dniową przerwę w przyjmowaniu produktu leczniczego na końcu cyklu. Dawkowanie zaczyna się od białych tabletek zawierających 2 mg estradiolu walerianianu stosując 1 tabletkę na dobę przez pierwsze 11 dni. Przez następne 10 dni produkt leczniczy podaje się po 1 tabletce niebieskiej na dobę zawierającej 2 mg estradiolu walerianianu i 10 mg 1(14) medroksyprogesteronu octanu, po czym następuje 7 dni przerwy w przyjmowaniu tabletek. Krwawienie z odstawienia z reguły ma miejsce w okresie przerwy w przyjmowaniu tabletek. Pacjentki po menopauzie mogą zacząć leczenie od razu. Pacjentki, które w dalszym ciągu miesiączkują, powinny zacząć leczenie w piątym dniu cyklu miesiączkowego. U kobiet niestosujących HTZ lub w przypadku kobiet przechodzących z innego złożonego produktu leczniczego do HTZ stosowanego w sposób ciągły, leczenie produktem leczniczym Divina można rozpocząć dowolnego, dogodnego dnia. U kobiet przechodzących z cyklicznego lub ciągłego sekwencyjnego leczenia HTZ, leczenie należy rozpocząć w dniu następnym po zakończeniu wcześniejszego cyklu leczenia (trwającego 28 dni). Jeśli pacjentka zapomniała przyjąć jedną tabletkę, tabletkę tę należy pominąć. Nieprzyjęcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo śródcyklicznego krwawienia i plamienia z dróg rodnych. W przypadku rozpoczęcia lub kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie jak najkrótszy czas (patrz również punkt 4.4). Sposób podawania: Podanie doustne.

Kiedy nie przyjmować leku Divina?

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; • Rak piersi w wywiadzie, rozpoznany lub podejrzewany; • Złośliwe nowotwory estrogenozależne w wywiadzie lub podejrzewane, np. rak trzonu macicy; • Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych; • Nieleczony rozrost błony śluzowej macicy; • Idiopatyczna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obecna lub w wywiadzie (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); • Znane zaburzenia związane z trombofilią (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4); • Czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego); • Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, tak długo jak wyniki testów czynności wątroby nie powróciły do wartości prawidłowych; • Porfiria.

Kiedy nie powinno się stosować leku Divina?

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; • Rak piersi w wywiadzie, rozpoznany lub podejrzewany; • Złośliwe nowotwory estrogenozależne w wywiadzie lub podejrzewane, np. rak trzonu macicy; • Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych; • Nieleczony rozrost błony śluzowej macicy; • Idiopatyczna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obecna lub w wywiadzie (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); • Znane zaburzenia związane z trombofilią (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4); • Czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego); • Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, tak długo jak wyniki testów czynności wątroby nie powróciły do wartości prawidłowych; • Porfiria.

Jakie są działania niepożądane leku Divina?

Działania niepożądane występują najczęściej w czasie pierwszych miesięcy leczenia. Całkowity procent pacjentek leczonych produktem leczniczym Divina, u których można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych wynosi 15-20%. Działania niepożądane są zwykle łagodne i ustępują w trakcie leczenia. Podczas badań klinicznych, u ponad 10% pacjentek wystąpiły ból głowy i bolesność piersi. Działania niepożądane opisano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a ich częstość oszacowano na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja Często (≥1/100 Niezbyt często Rzadko Nieznana układów i do <1/10) (≥1/1 000 do <1/100) (≥1/10 000 do (częstość nie może narządów <1/1 000) być określona na podstawie dostępnych danych) Nowotwory Łagodny nowotwór Mięśniaki macicy łagodne, złośliwe piersi, łagodny i nieokreślone (w nowotwór błony tym torbiele i śluzowej trzonu polipy) macicy Zaburzenia Nadwrażliwość Nasilenie układu dziedzicznego immunologiczneg obrzęku o naczynioruchowego Zaburzenia Obrzęki, Zwiększenie apetytu, metabolizmu i zwiększenie masy hipercholesterolemia1 odżywiania ciała, zmniejszenie masy ciała Zaburzenia Depresja, Niepokój, psychiczne nerwowość, letarg bezsenność, apatia, labilność emocjonalna, zaburzenia koncentracji, zmiany libido i nastroju, euforia1, pobudzenie1 Zaburzenia Bóle głowy, Migrena, drętwienie, układu zawroty głowy drgawki1 Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia, Nietolerancja suchość oka1 soczewek kontaktowych Zaburzenia serca Kołatanie serca Zaburzenia Uderzenia gorąca Nadciśnienie1, Żylna choroba Epizody naczyniowe zapalenie żył zatorowo- niedokrwienne powierzchownych, zakrzepowa (np. mózgu plamica1 zakrzepica żył 7(14) Klasyfikacja Często (≥1/100 Niezbyt często Rzadko Nieznana układów i do <1/10) (≥1/1 000 do <1/100) (≥1/10 000 do (częstość nie może narządów <1/1 000) być określona na podstawie dostępnych danych) głębokich kończyn dolnych lub żył miednicy i zatorowość płucna) 2 Zaburzenia Duszność1, katar1 układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia Nudności, Zaparcie, Ból brzucha, żołądka i jelit wymioty, kurcze niestrawność1, wzdęcia (rozdęcie żołądka, gazy biegunka1, choroba brzucha) jelitowe odbytu1 Zaburzenia Zaburzenia Żółtaczka wątroby i dróg czynności wątroby cholestatyczna żółciowych i zaburzenia przepływu żółci Zaburzenia Trądzik, łysienie, Wysypka Wyprysk skóry i tkanki suchość skóry, podskórnej choroby paznokci1, guzki skórne1, hirsutyzm1, rumień guzowaty, pokrzywka Zaburzenia Zaburzenia stawów, mięśniowo- skurcze mięśni szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia Zwiększona częstość nerek i dróg oddawania moczu i moczowych (lub) parcia na mocz, nietrzymanie moczu1, zapalenie pęcherza moczowego1, przebarwienie moczu1, krwiomocz1 Zaburzenia Ból i (lub) Powiększenie piersi, Bolesne układu napięcie piersi, wrażliwość piersi, miesiączkowanie, rozrodczego i nieregularne rozrost błony zespół napięcia piersi krwawienia śluzowej trzonu przedmiesiączkow pochwowe lub macicy, choroba ego plamienie, macicy1 upławy, choroby sromu i (lub) pochwy, zaburzenia cyklu menstruacyjnego Zaburzenia Zwiększona Zmęczenie, ogólne i stany intensywność nieprawidłowe w miejscu pocenia wyniki badań podania laboratoryjnych1, 8(14) Klasyfikacja Często (≥1/100 Niezbyt często Rzadko Nieznana układów i do <1/10) (≥1/1 000 do <1/100) (≥1/10 000 do (częstość nie może narządów <1/1 000) być określona na podstawie dostępnych danych) astenia1, gorączka1, objawy grypopodobne1, złe samopoczucie1 1) zgłaszane w pojedynczych przypadkach w badaniach klinicznych. Biorąc pod uwagę małą populację badawczą (n = 611), w oparciu o te wyniki nie można stwierdzić, czy działania te są niezbyt częste czy rzadkie. 2) patrz punkty 4.3 i 4.4 Inne działania niepożądane obserwowane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenami i progestagenami: - Zawał mięśnia sercowego. - Choroba pęcherzyka żółciowego. - Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy. - Prawdopodobieństwo otępienia u osób w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). - Zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi U kobiet przyjmujących złożone produkty lecznicze zawierające estrogen i progestagen przez ponad 5 lat, obserwuje się nawet dwukrotnie większe ryzyko zdiagnozowania raka piersi. - Każde zwiększone ryzyko u kobiet stosujących leczenie wyłącznie estrogenowe jest istotnie mniejsze niż u stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe. - Ryzyko zależy od długości stosowania (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki największego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania (badanie WHI) oraz największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie MWS (Million Women Study) – szacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach Przedział Dodatkowe przypadki Wskaźnik ryzyka i Dodatkowe przypadki wiekowy na 1000 kobiet 95% przedział na 1000 kobiet (lata) niestosujących HTZ w ufności# stosujących HTZ w okresie 5 lat* okresie 5 lat (95% przedział ufności) Wyłącznie estrogenowa HTZ 50–65 9–12 1,2 1–2 (0–3) Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ 50–65 9–12 1,7 6 (5–7) #Ogólny wskaźnik ryzyka Wskaźnik ryzyka nie jest stały, ale zwiększa się wraz ze wydłużeniem czasu stosowania Uwaga: Podstawowa zachorowalność na raka piersi różni się w poszczególnych krajach UE, dlatego liczba dodatkowych przypadków raka piersi także zmieni się proporcjonalnie. *Na podstawie wyjściowych wskaźników zachorowalności w krajach rozwiniętych Badania WHI w USA – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania Przedział wiekowy Zachorowalność na Wskaźnik ryzyka i Dodatkowe przypadki (lata) 1000 kobiet w grupie 95% przedział ufności na 1000 kobiet stosującej placebo w stosujących HTZ w okresie 5 lat okresie 5 lat (95% 9(14) przedział ufności) Wyłącznie estrogenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie) (CEE) 50–79 21 0,8 (0,7–1,0) −4 (−6–0)* Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie + medroksyprogesteronu octan)** 50–79 17 1,2 (1,0–1,5) +4 (0–9) *Badanie WHI u kobiet z usuniętą macicą, u których nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka raka **Kiedy analizę ograniczono do kobiet niestosujących HTZ przed badaniem, nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ. Ryzyko raka trzonu macicy U kobiet w okresie pomenopauzalnym z zachowaną macicą. Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, gdyż zwiększa ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od długości stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wynosiło od 5 do 55 dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiec zwiększonemu ryzyku. W badaniu MWS (Million Women Study) stosowanie złożonej HTZ (sekwencyjnej lub ciągłej) nie zwiększało ryzyka raka endometrium (wskaźnik ryzyka 1,0 [0,8–1,2]). Rak jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogeny z progestagenami wiaże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4) Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawione są wyniki badań WHI: Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ po 5 latach stosowania Doustna wyłącznie Zachorowalność Wskaźnik ryzyka i Dodatkowe przypadki estrogenowa HTZ* na 1000 kobiet w 95% przedział ufności na 1000 kobiet grupie stosującej stosujących HTZ placebo w okresie 5 lat Doustna wyłącznie estrogenowa HTZ* 50–59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (−3–10) Doustna złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ 50–59 4 2,3 (1,2–4,3) 5 (1–13) *Badanie u kobiet z usuniętą macicą 10(14) Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieco większe w okresie stosowania złożonej estrogenowo- progestagenowej HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem się względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu stosowania. Jednak w związku z tym, że wyjściowe ryzyko jest silnie związane z wiekiem, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ ulega zwiększeniu z wiekiem (patrz punkt 4.4). Wszystkie badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania Przedział wiekowy Zachorowalność Wskaźnik ryzyka i Dodatkowe przypadki (lata) na 1000 kobiet w 95% przedział ufności na 1000 kobiet grupie stosującej stosujących HTZ w placebo w okresie 5 lat okresie 5 lat 50–59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1–5) *brak rozróżnienia udaru niedokrwiennego i krwotocznego Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Czy lek Divina wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów?

Nie stwierdzono wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 6(14)

Czy przyjmując Divina mogę prowadzić auto?

Nie stwierdzono wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 6(14)

Czy Divina mogę przyjmować w ciąży?

Ciąża Stosowanie produktu leczniczego Divina jest przeciwwskazane w ciąży. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Divina pacjentka zajdzie w ciążę, leczenie to należy natychmiast przerwać. Nie są dostępne żadne dane kliniczne dotyczące wpływu produktu leczniczego Divina na płód. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą produktu leczniczego (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Wyniki większości przeprowadzonych do chwili obecnej badań epidemiologicznych dotyczących niezamierzonej ekspozycji płodu na działanie estrogenów i progestagenów nie wskazują na działanie teratogenne bądź toksyczne dla płodu. Karmienie piersią Stosowanie produktu leczniczego Divina jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią.

Czy Divina jest bezpieczny w czasie karmienia?

Ciąża Stosowanie produktu leczniczego Divina jest przeciwwskazane w ciąży. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Divina pacjentka zajdzie w ciążę, leczenie to należy natychmiast przerwać. Nie są dostępne żadne dane kliniczne dotyczące wpływu produktu leczniczego Divina na płód. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą produktu leczniczego (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Wyniki większości przeprowadzonych do chwili obecnej badań epidemiologicznych dotyczących niezamierzonej ekspozycji płodu na działanie estrogenów i progestagenów nie wskazują na działanie teratogenne bądź toksyczne dla płodu. Karmienie piersią Stosowanie produktu leczniczego Divina jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią.

Czy Divina wpływa na płodność?

Ciąża Stosowanie produktu leczniczego Divina jest przeciwwskazane w ciąży. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Divina pacjentka zajdzie w ciążę, leczenie to należy natychmiast przerwać. Nie są dostępne żadne dane kliniczne dotyczące wpływu produktu leczniczego Divina na płód. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą produktu leczniczego (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Wyniki większości przeprowadzonych do chwili obecnej badań epidemiologicznych dotyczących niezamierzonej ekspozycji płodu na działanie estrogenów i progestagenów nie wskazują na działanie teratogenne bądź toksyczne dla płodu. Karmienie piersią Stosowanie produktu leczniczego Divina jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią.